此外，另一種SMO拮抗劑saridegib在1期試驗(yàn)中與5－氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑（FOLFIRINOX）聯(lián)合使用，隨后在2期試驗(yàn)中與吉西他濱聯(lián)合使用，這兩項(xiàng)試驗(yàn)均在先前未經(jīng)治療的晚期PC患者中進(jìn)行。盡管I期試驗(yàn)報(bào)告了抗腫瘤活性和可接受安全性的早期證據(jù)，但在II期研究中顯示出實(shí)驗(yàn)藥物的有害影響，導(dǎo)致在初步分析后中止試驗(yàn)。

聚乙二醇透明質(zhì)酸酶α（PEGFH20）在臨床前的動(dòng)物模型中被證明可以在TME中降解透明質(zhì)酸，從而增加對癌細(xì)胞的藥物輸送。在一項(xiàng)II期試驗(yàn)中研究了PEGPH20，該試驗(yàn)納入了279名先前未經(jīng)治療的PC患者，隨機(jī)分為蛋白結(jié)合型紫杉醇和吉西他濱（含或不含PEGPH20）。實(shí)驗(yàn)組中位PFS顯著增長（p＝0．049），ORR提高（45％ vs 31％），但沒有記錄OS的益處。

TGF－β是PC的另一個(gè)潛在靶點(diǎn)，因?yàn)槠淠軌虼龠M(jìn)細(xì)胞生長、上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化、細(xì)胞外基質(zhì)重塑和免疫抑制。Galunisertib是一種I型TGF－β受體抑制劑，在Ib／II期試驗(yàn)中與吉西他濱聯(lián)合使用，作為晚期PC的一線治療。在II期部分，156名患者被隨機(jī)分為兩組，一組接受Galunisertib治療，另一組接受安慰劑治療。中位OS在安慰劑組為7．1個(gè)月，在galunisertib組為8．9個(gè)月，藥物耐受性良好。

JAK／STAT抑制劑

Janus激酶／信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK／STAT）途徑參與多種分子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素和生長因子。人類有四個(gè)JAK家族成員（JAK1、JAK2、JAK3和TYK2）和七個(gè)STAT家族成員（STAT1－4、STAT5A、STAT5B和STAT6）。JAK／STAT通路在癌癥中經(jīng)常發(fā)生變化，主要是由于STAT3和STAT5A／B的上調(diào)，在細(xì)胞增殖、凋亡、代謝變化、EMT和促進(jìn)免疫抑制反應(yīng)中起著重要作用。

口服STAT3抑制劑Napabucasin在一項(xiàng)Ib／II期試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的活性，該試驗(yàn)納入了59名轉(zhuǎn)移性PC患者，與蛋白結(jié)合型紫杉醇和吉西他濱聯(lián)合使用。DCR為78％，包括2個(gè)CR（3．4％）和26個(gè)PR（44．1％）。PFS和OS的中位數(shù)分別為7．1個(gè)月和9．6個(gè)月。在50名可評估患者中，DCR為92．0％，ORR為56％，未發(fā)生劑量限制性不良事件。

基于這些結(jié)果，后續(xù)又開始一項(xiàng)隨機(jī)III期研究，評估納Napabucasin聯(lián)合蛋白結(jié)合型紫杉醇和吉西他濱作為轉(zhuǎn)移性PC患者一線治療的療效和安全性。不幸的是，經(jīng)過中期分析后，試驗(yàn)因無效而終止。

Ruxolitinib是一種JAK1／2抑制劑，在兩項(xiàng)隨機(jī)III期試驗(yàn)中與卡培他濱聯(lián)合使用，在一線治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期PC患者中進(jìn)行試驗(yàn)。在進(jìn)行中期分析后，該研究再次因無效而終止。目前，還有JAK1抑制劑itacitinib正在與pembrolizumab聯(lián)合用于晚期實(shí)體瘤（包括PC）的評估中。  

NTRK抑制劑

原肌球蛋白受體激酶（TRK）家族包括三種跨膜蛋白受體（TrkA、TrkB和TrkC，分別由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因編碼），它們調(diào)節(jié)神經(jīng)元發(fā)育和功能的許多方面。涉及NTRK1／2／3基因的染色體易位導(dǎo)致TRK激酶的組成性激活和異常表達(dá)。

最近，針對NTRK融合陽性腫瘤的特異性靶向治療已經(jīng)出現(xiàn)。Larotretinib是一種高選擇性口服TRK抑制劑，在3項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測試，共納入55名TRK融合陽性癌癥患者。結(jié)果令人鼓舞；ORR為75％，1年后仍有71％的持續(xù)應(yīng)答和55％的無進(jìn)展患者。唯一的一名PC患者達(dá)到PR，DOR和PFS未達(dá)到。

基于這些結(jié)果，2018年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Larotretinib用于治療NTRK融合陽性腫瘤的成人和兒童患者。  

靶向腫瘤代謝

癌細(xì)胞表現(xiàn)出大量的代謝修飾，例如pH穩(wěn)態(tài)的改變以及離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的相關(guān)修飾，這可能是治療的潛在靶點(diǎn)。在PC中，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞生長的基因突變，如KRAS，已被證明會(huì)改變代謝途徑。

Devimistat是丙酮酸脫氫酶和α－酮戊二酸脫氫酶的選擇性抑制劑，這兩種酶是腫瘤細(xì)胞三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵酶。三羧酸代表了對DNA損傷劑的抗性來源，因此，使用devimistat可能增強(qiáng)腫瘤對化療藥物（如鉑衍生物）的敏感性。一項(xiàng)I期試驗(yàn)測試了devimistat和改良FOLFIRINOX聯(lián)合應(yīng)用在轉(zhuǎn)移性PC患者中的療效和安全性，ORR為61％，包括3個(gè)CRs。基于這些結(jié)果，目前正在對轉(zhuǎn)移性PC患者進(jìn)行改良FOLFIRINOX聯(lián)合devimistat的III期試驗(yàn)。

羥基氯喹作為一種潛在的抗腫瘤藥物來源于其對細(xì)胞自噬的抑制作用。細(xì)胞自噬可以通過細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的分解代謝支持腫瘤后期生長，為腫瘤增殖提供營養(yǎng)。一項(xiàng)II期試驗(yàn)將羥基氯喹作為單藥治療轉(zhuǎn)移性PC患者，但未能證明抗腫瘤活性。

另外一項(xiàng)II期試驗(yàn)評估了將羥基氯喹加入吉西他濱／蛋白結(jié)合型紫杉醇作為晚期PC患者的一線治療。該研究未能證明羥基氯喹對OS的益處，但與單純化療相比，實(shí)驗(yàn)組的ORR顯著提高（38．2％ vs 21．1％，p＝0．047）。

最近，一項(xiàng)II期研究探索了在吉西他濱／蛋白結(jié)合型紫杉醇中加入大劑量羥基氯喹作為可切除PC患者的術(shù)前治療。該研究證明，與單純化療組相比，羥基氯喹加化療組的病理性腫瘤反應(yīng)顯著改善（p＝0．00016）。目前，還有一些試驗(yàn)正在進(jìn)行中，目的是評估羥基氯喹在PC中不同組合的療效。

免疫療法

眾所周知，PC對免疫治療無效，主要是由于免疫抑制性TME，其特征是缺乏高質(zhì)量的腫瘤浸潤效應(yīng)T細(xì)胞以及作為免疫細(xì)胞浸潤屏障的異質(zhì)致密基質(zhì)。                  

目前，PC免疫治療的唯一潛在目標(biāo)人群是微衛(wèi)星高不穩(wěn)定性（MSI－H）腫瘤患者亞群，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑pembrolizumab顯示了令人滿意的ORR。然而，該亞組僅代表一小部分（小于1％）PC患者。

在一項(xiàng)II期試驗(yàn)中，評估了抗CTLA－4單抗ipilimumab對27例局部晚期或轉(zhuǎn)移性PC患者的療效，但沒有任何生存益處。最近的一項(xiàng)II期試驗(yàn)評估了使用抗CTLA4和抗PD－L1藥物的雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷策略，同樣沒有令人鼓舞的結(jié)果。隨后在一項(xiàng)Ib／II期試驗(yàn)中評估了使用標(biāo)準(zhǔn)化療（吉西他濱加蛋白結(jié)合型紫杉醇）并添加PD－1抑制劑pembrolizumab的聯(lián)合策略，中位OS和PFS分別為9．1個(gè)月和15．0個(gè)月，但試驗(yàn)未達(dá)到其主要終點(diǎn)，即＞15％的CR率。最近一項(xiàng)II期試驗(yàn)評估了雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷聯(lián)合一線化療，接受durvalumab聯(lián)合tremelimumab結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)化療，不幸的是，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的添加并未導(dǎo)致OS、PFS或ORR中位數(shù)的顯著改善。

ICI與腫瘤疫苗的結(jié)合也正在探索中。GVAX是一種全細(xì)胞疫苗，由輻照過的異基因PC細(xì)胞組成，通過基因工程可分泌粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子，似乎可將腫瘤從非免疫原性轉(zhuǎn)化為免疫原性。此外，其給藥導(dǎo)致免疫檢查點(diǎn)分子（如PD－1和PD－L1）的上調(diào)，表明其與ICI的潛在協(xié)同作用。在一項(xiàng)II期試驗(yàn)中，與單獨(dú)使用ipilimumab相比，ipilimumab加GVAX似乎在中位OS方面產(chǎn)生了益處，盡管沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Algenpantucel－L是一種異基因PC疫苗，由兩個(gè)人類PDAC細(xì)胞系（HAPa－1和HAPa－2）組成，通過使用逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)移小鼠αGT基因以表達(dá)α半乳糖。Algenpantucel－L作為化療和放療的輔助治療在70例PC切除患者中進(jìn)行了測試，algenpantucel－L的加入改善了無病生存率（DFS）和OS。然而，后續(xù)的III期試驗(yàn)并未證實(shí)先前的發(fā)現(xiàn)。

吲哚胺2，3雙加氧酶（IDO）是一種色氨酸分解代謝酶，在外周免疫耐受的正常調(diào)節(jié)以及免疫治療抵抗機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。一項(xiàng)I期研究表明，IDO抑制劑indoximod與吉西他濱／蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合化療具有良好的抗腫瘤活性。33例轉(zhuǎn)移性PC患者的ORR為37％（包括1 例CR）。

趨化因子及其受體CCL2／ CCR2軸驅(qū)動(dòng)腫瘤微環(huán)境中的趨化抗性和免疫抑制機(jī)制。因此，CCR2阻斷可能是一種有希望的PC免疫治療策略。PF－04136309是一種CCR2抑制劑，與FOLFIRINOX聯(lián)合應(yīng)用于邊緣可切除和局部晚期PC患者，ORR達(dá)到49％。最近，一項(xiàng)Ib期研究在21名先前未經(jīng)治療的晚期PC患者中測試了PF－04136309與標(biāo)準(zhǔn)化療的聯(lián)合作用。然而，抗腫瘤活性與單純化療獲得的活性相似（ORR 23．8％），并且觀察到相對較高（24％）的肺毒性，這引起了對這種聯(lián)合用藥安全性的擔(dān)憂。

目前，有多個(gè)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，正在評估免疫療法治療PC的多種策略。

小結(jié)

與其他類型的腫瘤相比，胰腺癌的治療進(jìn)展很少，目前化療仍然是治療的主要手段。對BRCA突變體PC的Olaparib維持治療的批準(zhǔn)代表了對此類頑固性疾病進(jìn)行個(gè)性化治療的一項(xiàng)令人鼓舞的成就，并為研究具有與PARPi潛在協(xié)同作用的各種藥物打開了大門，包括免疫治療和酪氨酸激酶抑制劑。

新藥物的出現(xiàn)，包括用于NTRK融合陽性腫瘤的NTRK抑制劑或用于MSI－H腫瘤的pembrolizumab等與腫瘤類型無關(guān)的療法，保證了通過實(shí)施基因檢測在不同PC患者亞群中尋找新的治療方案。PC的分子異質(zhì)性可能要求根據(jù)個(gè)體腫瘤特征采取多種多樣的治療方法。

總之，盡管過去有許多令人失望的結(jié)果，但一些研究性治療已經(jīng)展現(xiàn)出可應(yīng)用的前景，這些代表了PC個(gè)性化藥物未來的堅(jiān)實(shí)希望。

參考文獻(xiàn)：

1．Hacking Pancreatic Cancer：Present and Future of Personalized Medicine． Pharmaceuticals （Basel）． 2021Jul； 14（7）： 677．