眾所周知，淋巴細胞在腫瘤免疫監(jiān)視中起著關鍵作用。而越來越多的證據表明，髓系細胞對腫瘤的發(fā)展也有很大的影響。腫瘤相關髓系細胞（TAMC）是異質性的，對腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境（TME）產生明顯甚至相反的作用。此外，髓系細胞在調節(jié)淋巴細胞行為方面起著關鍵作用，導致免疫刺激或免疫抑制性TME，從而抑制或促進腫瘤發(fā)展。

研究最多的TAMC包括單核細胞、腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）、樹突狀細胞（DC）、腫瘤相關中性粒細胞（TANs）和髓源性抑制細胞（MDSC）。它們參與多效性過程，包括腫瘤細胞的生長、存活、分化、播散和轉移、血管生成、TME重塑、免疫調節(jié)和對癌癥治療的反應。了解TAMCs在腫瘤中的作用和機制將有助于發(fā)現新的治療方法。

單核細胞

單核細胞是一組異質性的單核吞噬細胞，在炎癥期間循環(huán)外周血中發(fā)揮先天免疫功能。大多數循環(huán)中的單核細胞是在人類表達CD14＋CD16－的經典型單核細胞和小鼠中的Ly6Chigh細胞。從共同的單核細胞祖細胞（cMoP）分化而來，經典型單核細胞通過表達趨化因子受體，遵循趨化因子梯度，如CCL2和CCL7，離開骨髓。在穩(wěn)態(tài)過程中，循環(huán)中的經典型單核細胞轉化為中間型單核細胞，在人類中表達CD14＋CD16＋，在小鼠中表達Ly6Cint，隨后轉化為非經典型單核細胞，在人類中表達CD14lowCD16＋，在小鼠中表達Ly6Clow。在感染后，經典型單核細胞會迅速滲出炎癥組織，對趨化因子、細胞因子和補體片段作出反應并介導抗菌作用，如吞噬作用。

在腫瘤發(fā)展的不同階段，不同的單核細胞亞群表現出不同甚至相反的作用。

IFN－γ或IFN－α可上調人類單核細胞中腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL）的表達，下調TRAIL受體2的表達，TRAIL介導腫瘤細胞凋亡而不損傷單核細胞。在經腫瘤細胞刺激后，人CD14＋CD16＋單核細胞增加促炎細胞因子TNF－α和IL－12的產生，減少抗炎細胞因子IL－10的產生，并對腫瘤細胞產生直接ADCC作用的細胞毒性。

此外，非經典型單核細胞以Fcγ依賴的方式在體外介導調節(jié)性T細胞（Treg）的細胞毒性。腎細胞癌（RCC）患者和小鼠模型中的循環(huán)單核細胞顯示出促腫瘤基因特征，促血管生成因子IL－8、血管內皮生長因子（VEGF）以及基質金屬蛋白酶（MPPs）的表達上調。功能研究表明，來自腎細胞癌單核細胞的培養(yǎng)基通過阻斷VEGF受體2（VEGFR2）促進血管生成，這表明腎細胞癌中的單核細胞具有VEGF依賴性促血管生成特性，并通過重塑TME促進腫瘤細胞的侵襲。

從機制上講，經典型單核細胞產生VEGF，促進腫瘤細胞外滲，導致轉移。相比之下，非經典型單核細胞在吞噬腫瘤細胞衍生微粒后被激活，從而減少腫瘤細胞的轉移。這表明經典型單核細胞具有促轉移作用，而非經典型單核細胞具有抗轉移作用。

腫瘤相關巨噬細胞

TAM在功能上是異質性的，分為兩個主要亞群，M1和M2巨噬細胞。在對脂多糖（LPS）、IFN－γ和GM－CSF的反應中，M1巨噬細胞經歷經典激活并優(yōu)先分泌抗菌分子和促炎細胞因子，包括活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）和IL－6。M1巨噬細胞是抵抗微生物感染的第一道防線。M1巨噬細胞還保持強大的抗原呈遞能力，誘導強烈的Th1反應。

相反，M2巨噬細胞受IL－4、IL－13、IL－10和CSF－1的作用經歷選擇性激活，并優(yōu)先分泌抗炎細胞因子，包括轉化生長因子β（TGF－β）、IL－10以及蛋白酶（如精氨酸酶－1和MPPs）。M2巨噬細胞在限制免疫反應、誘導血管生成和組織修復方面起著關鍵作用。因此，M2樣TAM的存在與促腫瘤活性相關，而M1樣TAM的存在與抗腫瘤活性相關。

TAM通過分泌促炎癥介質，如TNF－α和ROS，創(chuàng)造有利于腫瘤啟動的誘變微環(huán)境。

在非小細胞肺癌患者中，免疫檢查點配體PD－L1的表達在腫瘤浸潤性免疫細胞中上調，其中富含M2樣TAM。機理研究表明，暴露于乳酸后，TAMs上PD－L1的表達上調。PD－L1與T細胞上PD－1的相互作用抑制了T細胞增殖并誘導T細胞凋亡，從而導致免疫耐受。同時，TAM通過表達PD－L1和分泌抗炎細胞因子IL－10抑制CD4＋輔助性T細胞的擴增。

另外， TAM通過分泌趨化因子CCL22以招募Treg，通過分泌TGF－β，來增強Treg的功能。人類TAM還分泌表皮生長因子（EGF）以增強腫瘤細胞的侵襲性。TAM均上調MMP，MMP降解間質膠原，上調膠原的合成和組裝，以重塑TME，有利于腫瘤細胞的侵襲。

樹突狀細胞

樹突狀細胞是最有效的抗原呈遞細胞（APCs），連接先天免疫和適應性免疫。DC在生理條件下具有表型和功能異質性。作為對微生物感染的反應，細胞外微生物蛋白通常被成熟DC吞噬或內吞，并通過II類主要組織相容性復合體（MHC）分子呈現給CD4＋T細胞。相反，胞漿微生物蛋白通常通過I類MHC分子呈現給CD8＋T細胞。滲透到TME中的DC包括處于不同發(fā)育階段的不同亞群。這些腫瘤相關樹突狀細胞根據樹突狀細胞亞群和腫瘤分期發(fā)揮免疫刺激或免疫抑制作用。

傳統DC（cDC）

cDC由兩個表型和功能不同的亞群組成。人cDC1表達CD11c、MHC－II、BDCA3、CD141、XCR1、CLEC9A和DNGR1。人cDC1表達toll樣受體（TLR）并分泌促炎性細胞因子，包括IL－12p70和IFN－α，以響應感染誘導Th1反應。cDC1刺激抗腫瘤免疫反應，cDC1特異性基因標記一直被用作癌癥患者的積極預后標志物，cDC1在腫瘤中的存在與良好的臨床結果相關。

cDC2更豐富，表達CD11c、MHC－II、BDCA1、CD172a（SIRPα）、CD115（CSF－1R）和CD11b。人cDC2產生各種細胞因子，如IL－10和IL－23，并將抗原呈遞給CD4＋輔助性T細胞，從而激活效應性T細胞，包括Th2細胞和Th17細胞。cDC1啟動dLN不同區(qū)域的CD8＋T細胞，而cDC2啟動dLN不同區(qū)域的CD4＋T細胞。盡管cDC2激活的效應T細胞主要是導致免疫耐受的Treg但在人類和小鼠模型中，cDC2基因標記的表達與陽性預后相關。因此，cDC1和cDC2都有利于抗腫瘤免疫。

漿細胞樣DC（pDC）

與分泌抗體的漿細胞具有相同形態(tài)的DC稱為pDC。人pDC為CD123＋CD303＋CD304＋CD11c?， 在應對病毒感染時，pDC通過TLR識別病毒核酸，分泌I型干擾素IFN－α，并在抗病毒防御中發(fā)揮關鍵作用。然而腫瘤浸潤性pDC會導致IFN－α的減少并維持了體內FoxP3＋Tregs的擴增，促進了免疫耐受和腫瘤的進展。此外，黑色素瘤患者中的pDC表達吲哚胺2，3－雙加氧酶，可消耗色氨酸， 導致T細胞無能和免疫耐受。表明pDC可誘導免疫抑制性免疫反應。

除了免疫抑制作用外，一些研究表明pDC可誘導免疫刺激反應。CD123＋pDC位于原發(fā)性黑色素瘤的瘤周區(qū)域，與CD8＋T細胞密切接觸。功能分析顯示，人和小鼠pDC均能激發(fā)CD8＋T細胞，導致其活化并分化為細胞溶解性和產生IFN－γ的效應T細胞，并使體內腫瘤消退。

TME的人CD2highpDC表達高水平的顆粒酶B、TRAIL和溶菌酶，限制腫瘤細胞的增殖并介導腫瘤細胞的接觸依賴性殺傷。此外，CD2highPDC也能有效分泌IL－12p40，它能刺激幼稚T細胞，導致T細胞擴增和免疫反應。因此，pDC在腫瘤發(fā)展過程中既發(fā)揮促腫瘤作用，又發(fā)揮抗腫瘤作用。

單核細胞源性DC（MoDC）

作為對感染的反應，循環(huán)單核細胞進入組織并分化為DC， 這些DC稱為MoDC或炎性DC（inf DC），在人類中表達CD1a、BDCA1、CD11c、MHC II和CD64。在某些癌癥的TME中觀察到MoDC，MODC能夠有效表達TNF－α和誘導型一氧化氮合酶（iNOS）， iNOS介導產生的NO抑制T細胞增殖，表明MoDCs誘導免疫抑制反應。此外，在淋巴瘤小鼠模型中，過繼轉移的CD8＋T細胞介導的抗腫瘤作用依賴于DC表達的一氧化氮合酶2（NOS2），提示MODC具有免疫刺激作用。因此，MoDC在腫瘤中的功能需要進一步研究。

粒細胞

癌癥相關循環(huán)中性粒細胞

中性粒細胞是一種多形核吞噬細胞，在外周血循環(huán)中具有抵抗微生物病原體的天然免疫功能。在癌癥患者中，尤其是晚期和轉移后，循環(huán)中性粒細胞數量增加，高中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR）與侵襲性結局相關。

這些癌癥相關的循環(huán)中性粒細胞包括功能上不均一的亞群。高密度中性粒細胞（HDN）是一組同質的成熟中性粒細胞，在人類中表達CD66b、CD11b、CD15、CD16和CD10。低密度中性粒細胞（LDN）是一組異質性細胞，具有兩個基于發(fā)育階段的主要亞群，即來源于HDN的成熟中性粒細胞和未成熟MDSC。在無腫瘤小鼠中，95％以上的循環(huán)中性粒細胞是HDN。在荷瘤小鼠中，如乳腺癌、間皮瘤和肺癌，循環(huán)中性粒細胞（尤其是LDN）的數量隨著腫瘤進展而增加。

CD11b＋MMP＋HDN在腫瘤轉移前的肺中積聚，并通過釋放ROS介導針對腫瘤細胞的直接細胞毒性。相比之下，LDN顯示活性氧生成減少，對腫瘤細胞無細胞毒性，對初始腫瘤生長無顯著影響。機制研究表明，LDN通過下調促炎細胞因子的表達和限制CD8＋T細胞的增殖誘導支持性TME。這表明HDN具有抗腫瘤作用，而LDN具有促腫瘤作用。

腫瘤相關中性粒細胞（TAN）

除了與腫瘤相關的循環(huán)中性粒細胞外，TAN在腫瘤發(fā)展和轉移中也起著關鍵作用。

多項研究表明，TME中的TAN促進腫瘤細胞的增殖、外滲和遷移。TAN可釋放顆粒成分，如彈性蛋白酶，以促進癌細胞的增殖和侵襲。TAN還通過分泌IL－1β和MPPs促進腫瘤細胞向轉移前龕的外滲，從而促進癌細胞的擴散。除了促腫瘤作用外，TAN還通過產生ROS和TRAIL來介導腫瘤細胞的細胞毒性。

具有抗腫瘤作用的中性粒細胞被稱為“N1”TAN，而具有促腫瘤作用的中性粒細胞被稱為“N2”TAN。研究表明，TME通過分泌各種細胞因子影響N1和N2亞群的平衡，例如，TGF－β、IL－6、G－CSF和IL－35可誘導TAN的促腫瘤極化，IFN－β和IL－12可誘導TAN的抗腫瘤極化。研究還表明，TAN與TME中的淋巴細胞相互作用并調節(jié)其功能。在4T1荷瘤小鼠中，N2 TAN抑制NK細胞介導的腫瘤細胞清除，從而促進腫瘤轉移。N2 TAN還通過分泌CCL17將Treg招募到TME中，從而促進腫瘤生長。相反，N1 TAN產生趨化因子，如CCL3、CXCL9、CXCL10，將CD8＋T細胞招募到TME中，并分泌細胞因子（如IL－12、TNF－α和GM－CSF），以激活CD8＋T細胞的細胞毒性，從而提供抗腫瘤作用。