其他類型的粒細胞

除了中性粒細胞，其他類型的粒細胞，如嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞也會影響腫瘤。嗜酸性粒細胞在抵抗蠕蟲感染和過敏性疾病方面的作用是眾所周知的。在體外，人和小鼠嗜酸性粒細胞對各種癌細胞都表現(xiàn)出直接的細胞毒性，此外，嗜酸性粒細胞還通過分泌促炎細胞因子（如TNF－α）對癌細胞表現(xiàn)出間接的細胞毒性，表明嗜酸性粒細胞具有抗腫瘤活性。

慢性粒細胞白血�。–ML）患者嗜堿性粒細胞的生長與不良預(yù)后和AML轉(zhuǎn)化相關(guān)。機制研究表明，嗜堿性粒細胞分泌肝細胞生長因子（HGF），導(dǎo)致CML細胞擴張，這些研究表明，嗜堿性粒細胞可能參與疾病演變?yōu)楦呶Ｑ�液系統(tǒng)惡性腫瘤。另一方面，嗜堿性粒細胞水平高的黑色素瘤患者在免疫治療后表現(xiàn)出更好的總體生存率，表明嗜堿性粒細胞具有抗腫瘤的潛力。因此，嗜堿性粒細胞在腫瘤中的作用尚不清楚，需要更多的研究。

髓源性抑制細胞

MDSCs是一組異質(zhì)性的髓系祖細胞和處于不同發(fā)育階段的未成熟髓系細胞。人MDSC表達CD14?， CD11b＋、CD33＋和II類MHC?， 在癌癥患者中，循環(huán)中的MDSC數(shù)量增加，而MDSC在TME中的浸潤與不良預(yù)后相關(guān)。

MDSC在腫瘤進展和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮各種促腫瘤作用。MDSCs可以增強腫瘤干細胞，為腫瘤細胞提供促生存信號。TME中積累的MDSCs產(chǎn)生MMP9，促進腫瘤生長和腫瘤血管系統(tǒng)。MDSC還分泌產(chǎn)生TGF－β、EGF和HGF，以誘導(dǎo)上皮－間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），促進癌細胞擴散。

MDSC的主要特點是抑制免疫細胞的功能，重點是T細胞。MDSCs通過下調(diào)IL－2、INF－γ和顆粒酶B的表達抑制T細胞的增殖并抑制其功能，MDSCs還可減少抗原特異性CD8＋T細胞的數(shù)量，并抑制CD8＋T細胞的細胞毒性。MDSC通過從細胞外空間隔離半胱氨酸來限制T細胞的半胱氨酸供應(yīng)，從而抑制T細胞的擴張。MDSC還通過硝化TCR／CD8破壞T細胞受體與MHC抗原復(fù)合物的結(jié)合，導(dǎo)致T細胞無能。

MDSC由兩個主要亞群體組成。粒細胞MDSC（GrMDSCs）和單核細胞MDSCs（MoMDSCs）。GrMDSCs在表型和形態(tài)上與中性粒細胞相似，表達CD11b＋CD33＋CD14－CD15＋。在荷瘤小鼠中，GrMDSCs表現(xiàn)出較低水平的吞噬作用，但精氨酸酶－1、髓過氧化物酶（MPO）和活性氧的激活或產(chǎn)生水平較高，從而抑制T細胞功能。

MoMDSCs在表型和形態(tài)上與單核細胞相似，在人類中表達CD14＋HLA－DRlow。與單核細胞相比，MoMDSC表現(xiàn)出高水平的精氨酸酶－1和NO的激活或產(chǎn)生，NO損害IL－2下游信號通路，包括JAK3／STAT5、ERK和AKT，從而抑制T細胞的活化和增殖。

GrMDSCs和MoMDSCs均抑制卵清蛋白驅(qū)動的CD8＋T細胞增殖，表明抗原特異性免疫抑制作用。阻斷IFN－γ可完全逆轉(zhuǎn)GrMDSCs對T細胞的抑制作用，但僅部分逆轉(zhuǎn)MoMDSCs對T細胞的抑制作用，表明GrMDSCs以IFN－γ依賴的方式介導(dǎo)免疫抑制。對iNOS的抑制部分逆轉(zhuǎn)了MoMDSC對T細胞的抑制作用，但并未改變GrMDSCs對T細胞的抑制作用，表明MoMDSC通過IFN－γ和iNOS／no途徑抑制T細胞增殖。此外，由MoMDSC分化的巨噬細胞抑制由抗CD3抗體驅(qū)動的CD8＋T細胞增殖，表明抗原非特異性免疫抑制�？傊�，GrMDSCs和MoMDSCs都有助于T細胞的免疫抑制。

腫瘤治療中的TAMC

化療

越來越多的證據(jù)表明TAMCs有助于化療耐藥性。以TAMC為靶點的單一療法或聯(lián)合化療的治療方法正在臨床前和臨床中進行試驗。在TAMC的異質(zhì)群體中，TAMs和MDSC主要是促腫瘤和免疫抑制的，因此正在不同的腫瘤中進行測試。

TAM被CSF－1招募到TME中，促進乳腺癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。因此，用單克隆抗體或小分子化合物靶向CSF－1／CSF－1R軸的治療方法正在試驗中。RG7155是一種靶向CSF－1R的單克隆抗體，在一項1期臨床試驗（NCT01494688）中對7名診斷為彌漫型巨細胞瘤的患者進行治療，所有患者均出現(xiàn)PR，2名患者出現(xiàn)CR。此外，在RG7155治療的患者腫瘤活檢中，CD68＋CD163＋巨噬細胞的數(shù)量減少，表明TAM向TME的募集減少。

靶向CSF－1R、c－Kit和Flt3的酪氨酸激酶抑制劑PLX3397通過使TAM的M2表型去極化來阻斷腫瘤進展。PLX3397正在包括黑色素瘤（NCT02071940、NCT02975700）、前列腺癌（NCT0149043）和膠質(zhì)母細胞瘤（NCT01349036）患者中進行臨床試驗。其他CSF－1R抑制劑，如ARRY－382（NCT01316822）、BLZ945（NCT02829723）、AMG820（NCT01444404）和IMC－CS4（NCT01346358）也正在各種實體瘤患者中進行測試。

除了單藥治療外，針對CSF－1或CSF－1R的抑制劑還與化療聯(lián)合進行測試。例如，PLX3397與紫杉醇聯(lián)合用于晚期實體瘤患者（NCT01525602）；PLX3397與eribulin聯(lián)合用于乳腺癌患者的試驗（NCT01596751）；PLX3397與vemurafenib用于BRAF突變黑色素瘤患者（NCT01826448）；PLX3397聯(lián)合sirolimus用于晚期肉瘤患者（ NCT02584647）等。

免疫療法

越來越多的研究表明，MDSC和TAM等TAMC有助于抵抗免疫檢查點抑制劑，針對MDSC和TAM的發(fā)育、募集和功能的治療方法可能提高對檢查點抑制劑治療的敏感性。

CXCR2是招募MDSC到TME的主要趨化因子受體，抑制CXCR2可減少MDSC向TME的浸潤，從而增強抗腫瘤作用。SX－682是CXCR1／2的抑制劑，SC－682正與nivolumab聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌患者的治療（NCT04477343）。此外，SC－682還與抗PD－1的單克隆抗體pembrolizumab聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者（NCT03161431）。

除了靶向MDSCs外，還通過抑制CSF－1／CSF－1R軸靶向TAM的招募。IMC－CS4與durvalumab或tremelimumab聯(lián)合用于實體瘤患者的臨床試驗（NCT02718911）正在進行中。還有PLX3397與pembrolizumab聯(lián)合用于各種腫瘤患者的1期臨床試驗（NCT02452424），ARRY－382與pembrolizumab的聯(lián)合試驗（NCT02880371），BLZ945與PDR001（一種針對PD－1的單克隆抗體）的聯(lián)合試驗（NCT02829723），RG7155與atezolizumab的聯(lián)合試驗（NCT02323191），以及AMG820與使用pembrolizumab的聯(lián)合試驗（NCT02713529）。

小結(jié)

越來越多的研究表明TAMCs在腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移、免疫調(diào)節(jié)、腫瘤血管形成、TME重塑和癌癥治療反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。調(diào)節(jié)這些髓系細胞的發(fā)育、成熟和功能有助于發(fā)現(xiàn)新的治療策略。

然而，由于各種亞群的復(fù)雜性和可變性，這些髓系細胞往往執(zhí)行重疊或相反的功能。此外，控制TAMCs行為的分子機制尚不清楚。未來的研究應(yīng)側(cè)重于進一步闡明不同癌癥中髓系細胞各亞群的功能，并確定其促腫瘤和抗腫瘤活性相關(guān)的分子機制。

參考文獻：

1．Heterogeneous Myeloid Cells in Tumors． Cancers（Basel）． 2021 Aug； 13（15）： 3772．