多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是成人最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）惡性腫瘤。目前所有的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療對(duì)其均效果不佳，預(yù)后差，5年總生存率僅為6．8％。

GBM的治療標(biāo)準(zhǔn)包括最大限度安全的腫瘤切除，然后是放療（RT）和替莫唑胺（TMZ）聯(lián)合化療。與單純放療相比，聯(lián)合治療的中位總生存期（OS）分別為14．6個(gè)月和12．1個(gè)月。2015年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一種新的電物理治療模式，即GBM患者的腫瘤治療場(chǎng)（TTFields）。III期（NCT00916409）臨床試驗(yàn)證明，TTFields治療的中位無進(jìn)展生存期（PFS）提高到6．7個(gè)月，而替莫唑胺組為4．0個(gè)月。中位OS也顯著改善，分別為20．9個(gè)月和16．0個(gè)月（p＜0．001）。

然而，幾乎所有GBM都會(huì)復(fù)發(fā)�？捎玫闹委煼桨赴�括二線手術(shù)、放療、烷化劑化療和貝伐單抗治療。不幸的是，從第一次進(jìn)展或復(fù)發(fā)開始，中位OS的范圍僅為6到9個(gè)月。因此，迫切需要新的治療策略來治療復(fù)發(fā)性GBM。

免疫療法是一種利用患者自身免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤的新型療法，它徹底改變了多種癌癥的治療方式，雖然到目前為止，免疫療法在GBM的治療還未取得突破，但值得注意的是，先前接受放療和化療治療的復(fù)發(fā)性GBM通常具有更高的突變負(fù)荷，并且預(yù)期比未經(jīng)治療的GBM患者具有更高的免疫原性，這增強(qiáng)了人們對(duì)免疫治療的信心和樂觀態(tài)度。對(duì)其生物學(xué)、免疫微環(huán)境的進(jìn)一步理解以及新的治療組合方法的出現(xiàn)，可能會(huì)改變目前免疫療法在GBM的困境。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫特權(quán)

長期以來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)一直被認(rèn)為是一個(gè)免疫特權(quán)系統(tǒng)：由于血腦屏障（BBB）阻擋了病原體，CNS比任何其他器官接觸病原體的機(jī)會(huì)要少得多。從在進(jìn)化上，由于不需要經(jīng)常發(fā)動(dòng)免疫攻擊，而且對(duì)腦細(xì)胞自動(dòng)免疫的后果，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫可能是有利的。

直到2015年，人們普遍認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺乏功能性淋巴管。由于這些是免疫反應(yīng)的重要組成部分，因此很難理解抗原呈遞是如何發(fā)生的。另外，BBB本身也被認(rèn)為是有效免疫反應(yīng)的限制因素，因?yàn)樗�的緊密連接在物理上阻止了免疫參與者（如淋巴細(xì)胞或抗體）的進(jìn)入。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他器官之間的一個(gè)關(guān)鍵區(qū)別在于大腦中幾乎沒有用于抗原呈遞的樹突狀細(xì)胞。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，小膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為是主要的抗原呈遞群體，它主要為抗炎表型，使T細(xì)胞傾向于免疫抑制Th2表型。

然而，現(xiàn)在已經(jīng)有許多確切的證據(jù)表明，主動(dòng)免疫監(jiān)測(cè)確實(shí)發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，并且針對(duì)感染產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)。此外，多發(fā)性硬化癥等自身免疫性疾病也表明，免疫原性抗原可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中被處理并觸發(fā)強(qiáng)大的免疫反應(yīng)。2015年，沿硬腦膜靜脈竇通向頸深淋巴結(jié)的淋巴通路的發(fā)現(xiàn)極大地改變了我們對(duì)大腦免疫環(huán)境的概念。今天，雖然中樞神經(jīng)系統(tǒng)被認(rèn)為是一個(gè)免疫學(xué)上與眾不同的部分，但人們相信它的免疫微環(huán)境為針對(duì)腦腫瘤的免疫治療提供了合適的條件。

GBM的免疫逃避機(jī)制

GBM是最致命的腦癌，生長迅速，復(fù)發(fā)頻繁，這一事實(shí)可歸因于多個(gè)因素，包括高增殖率、高組織侵襲能力、抗治療的癌癥干細(xì)胞以及藥物難以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。除此之外，免疫逃避在GBM預(yù)后不良中也起著關(guān)鍵作用。

許多免疫逃避機(jī)制參與其中，包括通過完整的血腦屏障阻止免疫細(xì)胞進(jìn)入，腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，或通過劫持關(guān)鍵免疫途徑和參與者，如免疫檢查點(diǎn)受體表達(dá)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)。

GBM具有對(duì)免疫攻擊很高的內(nèi)在抗性機(jī)制以及出色的適應(yīng)能力，一項(xiàng)關(guān)于GBM中PD－1阻斷的研究顯示，只有少數(shù)患者出現(xiàn)初始反應(yīng)，并且所有患者都復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)腫瘤活檢的病理學(xué)表現(xiàn)為免疫抑制分子的新表達(dá)和新抗原表達(dá)的丟失。

首先，GBM從其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的位置獲得免疫抑制特性。其次，GBM受益于腫瘤組織的復(fù)雜異質(zhì)性。此外，GBM還受益于有利的微環(huán)境，甚至進(jìn)一步使其具有免疫抑制作用。一項(xiàng)研究表明，針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原的CD8＋T細(xì)胞在進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后被迅速清除，證明了中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境的耐受作用。在炎癥環(huán)境中，干擾素誘導(dǎo)的趨化因子激活內(nèi)皮細(xì)胞并允許外周免疫細(xì)胞穿過BBB。GBM則通過上調(diào)基質(zhì)中的化學(xué)吸引蛋白并從外周招募MDSC和TAM等抑制性單核細(xì)胞來逃避免疫作用。

最后，GBM免疫治療的一個(gè)障礙是醫(yī)源性免疫抑制。在GBM中，放射治療與替莫唑胺聯(lián)合化療是標(biāo)準(zhǔn)治療方法。一項(xiàng)研究表明，這種治療導(dǎo)致3／4的患者的CD4＋T細(xì)胞計(jì)數(shù)下降到300細(xì)胞／mm3以下。此外，替莫唑胺在PD－1阻斷的臨床前試驗(yàn)中阻止了記憶T細(xì)胞的誘導(dǎo)產(chǎn)生。

腫瘤疫苗治療

與用于預(yù)防傳染病的預(yù)防性疫苗一樣，抗癌疫苗由添加了佐劑的腫瘤抗原組成，以期觸發(fā)和增強(qiáng)免疫反應(yīng)。在GBM中考慮了三種主要方法：（1）肽／DNA疫苗；（2）DC疫苗；（3）mRNA疫苗。

最早也是評(píng)估最多的疫苗方法之一涉及EGFR的選擇性剪接變體III（vIII），它是由外顯子2到7的選擇性剪接產(chǎn)生的腫瘤特異性抗原。EGFRvIII在25–30％的GBM腫瘤中表達(dá)。Rindopepimut（CDX－110）是研究最廣泛的EGFRvIII肽疫苗。它使用免疫調(diào)節(jié)蛋白KLH作為佐劑，其在2015年2月被FDA認(rèn)定為GBM的“突破性療法”，II期數(shù)據(jù)顯示，與對(duì)照相比，PFS和OS有均所改善。

為了提高對(duì)GBM產(chǎn)生有效免疫反應(yīng)的幾率，人們將多種腫瘤特異性抗原結(jié)合到一種疫苗中。IMA950是一種肽疫苗，它結(jié)合了11種GBM衍生抗原，該疫苗已被證明能誘導(dǎo)T細(xì)胞對(duì)單個(gè)和多個(gè)抗原的反應(yīng)。然而，目前還沒有進(jìn)行隨機(jī)臨床試驗(yàn)，因此這種免疫反應(yīng)是否確實(shí)導(dǎo)致臨床結(jié)果的改善還有待證明。