由瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)和日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)的歐洲研究小組提出了一個分析阿爾茨海默病的新框架,并呼吁對高危人群進(jìn)行早期差異化治療。

日內(nèi)瓦大學(xué)11月23日消息

根據(jù)普遍接受的模型,阿爾茨海默病的特點(diǎn)是有一個不可避免的序列,即從大腦中有毒蛋白質(zhì)的積累到神經(jīng)變性導(dǎo)致的失智。雖然這種決定性的序列有時是確實(shí)存在的,但似乎并非所有患者都是如此。此外,最近上市的藥物的令人失望的結(jié)果凸顯了重新考慮這種疾病的必要性,阿爾茨海默病影響了歐洲近1,000萬人。

一個由瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)(UNIGE)和日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)院(HUG)領(lǐng)導(dǎo)的歐洲醫(yī)生和科學(xué)家聯(lián)盟,其中也包括法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院(INSERM),已經(jīng)分析了近200項(xiàng)以前發(fā)表的研究中的數(shù)據(jù)。該分析表明,阿爾茨海默病遠(yuǎn)不是一種相同原因產(chǎn)生相同影響的單一疾病,分析建議將患者分為三組,每組都有其自身的動態(tài)變化。此外,研究小組呼吁加大對高危人群的篩查力度,以便盡早實(shí)施預(yù)防措施。這項(xiàng)工作在《自然綜述:神經(jīng)科學(xué)》(Nature Reviews Neuroscience)雜志上發(fā)表,它提出了對阿爾茨海默病理解方式的深刻范式轉(zhuǎn)變。

研究于2021年11月23日發(fā)表在《Nature Reviews Neuroscience》(最新影響因子:34．870)雜志上

阿爾茨海默病通常被描述為一個四步序列:大腦皮層中出現(xiàn)淀粉樣蛋白的沉積,然后過度磷酸化的tau蛋白增加并在神經(jīng)元中聚集。然后它們導(dǎo)致神經(jīng)變性,最后導(dǎo)致認(rèn)知能力下降,記憶力下降是第一個癥狀。

然而,幾個月前由歐洲和美國監(jiān)管當(dāng)局批準(zhǔn)的第一種針對大腦中淀粉樣斑塊沉積的藥物,已被證明是相對令人失望的。"然而,如果我們將阿爾茨海默病視為一系列生物事件的連續(xù)級聯(lián)反應(yīng),它本應(yīng)更加有效,"指導(dǎo)這項(xiàng)工作的UNIGE醫(yī)學(xué)院再適應(yīng)和老年醫(yī)學(xué)系教授、HUG記憶中心主任 Giovanni Frisoni 解釋說,"用藥物阻止β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生,從邏輯上講應(yīng)該中斷神經(jīng)元的損失,從而中斷記憶的喪失,而這一點(diǎn)還沒有被大規(guī)模地觀察到。此外,我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn),一些患有淀粉樣蛋白的人并沒有出現(xiàn)認(rèn)知癥狀。是什么保護(hù)了他們的大腦免受神經(jīng)毒害?"

Giovanni Frisoni 教授

不是一種,而是三種疾病

為了更好地理解為什么在某些情況下發(fā)現(xiàn)了這種疾病的確定性模型,而在其他情況下卻沒有,科學(xué)家們進(jìn)行了系統(tǒng)的文獻(xiàn)綜述,其中一些文章傾向于證實(shí)這一模型,而另一些則反駁了它�！拔覀兊慕忉尶蚣鼙砻�,阿爾茨海默病比看起來更復(fù)雜,”參與這項(xiàng)工作的  Giovanni Frisoni  小組的研究員  Daniele Altomare  繼續(xù)說道, “可以根據(jù)患者的危險(xiǎn)因素、疾病特征和臨床結(jié)果將其分為三組�！�

因此,級聯(lián)預(yù)測僅在這三組中的一組中得到證實(shí),其中患者攜帶稱為“常染色體顯性”的遺傳性基因突變。幸運(yùn)的是,這種突變很少見,因?yàn)樗鼤��?dǎo)致早期認(rèn)知缺陷(30 至 50 歲之間)的系統(tǒng)性發(fā)展。在散發(fā)形式中,認(rèn)知缺陷癥狀的發(fā)展因遺傳變異(APOE 基因的 e4 等位基因)的存在與否而異,這似乎是一個重要的風(fēng)險(xiǎn)因素:三分之二的攜帶者遲早會出現(xiàn)阿爾茨海默病的癥狀。第三組由沒有相關(guān)基因突變的人組成,對他們來說,神經(jīng)毒性蛋白的存在似乎是一個重要但不是唯一的風(fēng)險(xiǎn)因素�！拔覀冇幸话氲幕颊邔儆谶@第三組”, Giovanni Frisoni  強(qiáng)調(diào)說, “因此,我們的概率模型表明,應(yīng)考慮所有遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素。當(dāng)他們的分量超過大腦的彈性時,就會出現(xiàn)認(rèn)知障礙,而大腦的彈性本身是由遺傳和環(huán)境來源的保護(hù)因素決定的�！�

阿爾茨海默病的概率模型

如同心血管疾病的情況

在心血管疾病患者的情況下,對從未發(fā)生過心臟病或卒中的人進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防(高血壓、肥胖等),會使接下來幾年的病例數(shù)非常明顯地減少。相比之下,卒中或心臟病發(fā)作后的這種治療只帶來了極少的康復(fù)好處。"在我們看來,同樣的道理應(yīng)該適用于阿爾茨海默病:在癥狀出現(xiàn)之前,對高危人群進(jìn)行治療是非常必要的�！�

到目前為止,識別有風(fēng)險(xiǎn)的人需要昂貴和侵入性的程序,如正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和腰椎穿刺。但最近開發(fā)的能夠檢測血液中是否存在β-淀粉樣蛋白和過度磷酸化tau的儀器即將改變這種狀況,并可能允許將這種篩查納入常規(guī)檢查。作者說:"盡管患者管理不會在一夜之間發(fā)生變化,但對工作中的生物學(xué)機(jī)制的更詳細(xì)了解將使制定更精確的研究方案成為可能,以考慮到阿爾茨海默病的不同形式,”這一分析與本研究的共同作者、INSERM的 Bruno Dubois 教授開展的工作相一致,旨在應(yīng)用精確的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。"在未來的幾年里,我們希望根據(jù)每個人的情況調(diào)整預(yù)防和治療策略,而不是根據(jù)已經(jīng)顯示出其局限性的標(biāo)準(zhǔn)化方案�！�

Aβ和tau在三種阿爾茨海默病變異體中的生命周期動態(tài)

這項(xiàng)工作得到了瑞士國家科學(xué)基金會(SNSF)、H2020、創(chuàng)新藥物倡議、VELUX基金會以及一些基金會和私人捐助者的支持,包括A．P．R．A． - 阿爾茨海默病研究協(xié)會、Ivan Pictet先生、Segré基金會、Fondazione Agusta、Chmielewski基金會、Minkoff基金會和對抗失智癥基金會。

參考文獻(xiàn)

Source:University of Geneva

Not one, but three forms of Alzheimer’s disease

Reference:

Frisoni, G．B．, Altomare, D．, Thal, D．R． et al． The probabilistic model of Alzheimer disease: the amyloid hypothesis revised． Nat Rev Neurosci (2021)． https://doi．org/10．1038/s41583-021-00533-w

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