前言

HER2靶向治療顯著地改善了HER2陽性乳腺癌患者和胃癌患者的預(yù)后。目前,已批準幾種抗HER2靶向藥物用于乳腺癌的治療:trastuzumab和pertuzumab,兩者均為抗HER2人源單克隆抗體,聯(lián)合化療被批準為轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療。此外,還有ADC藥物trastuzumab emtansine(T-DM1)和HER2激酶抑制劑lapatinib,用于進一步的治療。HER2的過度表達和突變同樣也是非小細胞肺癌(NSCLC)和結(jié)直腸癌的致病因素,然而,迄今為止,在這些適應(yīng)癥還沒有批準的HER2靶向治療。

Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)(DS-8201;ENHERTU?) 是由第一三共和阿斯利康合作開發(fā)的新型HER2靶向ADC。T-DXd在治療難治性HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中顯示出顯著的抗腫瘤活性,因此,T-DXd在2019年獲批準。

T-DXd幾種HER2表達的實體瘤中也顯示出極具潛力的抗腫瘤活性,包括HER2低表達乳腺癌、HER2陽性胃癌、HER2表達大腸癌和HER2表達或突變NSCLC。目前,多項臨床試驗正在進行中,以探索T-DXd在廣泛表達HER2腫瘤中的活性,已有的初步結(jié)果顯示出T-DXd具有改變HER2+腫瘤治療模式的潛力。

T-DXd的作用機制

HER2屬于人類表皮生長因子受體(HER)家族的四種酪氨酸激酶,包括EGFR(HER1,erbB1)、HER2(erbB2,HER2/neu)、HER3(erbB3)和HER4(erbB4)。這些受體調(diào)節(jié)著關(guān)鍵的細胞過程,包括增殖、運動和存活。HER2過表達具有高度轉(zhuǎn)化潛能,HER2基因座的擴增是乳腺癌癌變的早期事件。

T-DXd是一種抗體偶聯(lián)藥物,由抗HER2人源化單克隆抗體(MAAL-9001)與依沙替康衍生物MAAA-1181a(DXd)組成,抗體部分氨基酸序列與曲妥珠單抗相同,DXd是一種DNA拓撲異構(gòu)酶I抑制劑,與伊立替康的活性代謝物SN-38相比,其抑制效力高出10倍。

與HER2結(jié)合后,T-DXd會破壞HER2信號并介導(dǎo)抗體依賴的細胞毒性反應(yīng)。此外,結(jié)合后,T-DXd發(fā)生內(nèi)吞在細胞內(nèi)裂解,導(dǎo)致DXd的釋放,進而導(dǎo)致DNA損傷和細胞凋亡。

T-DXd是專門為改善其他抗HER2 ADC的特性而設(shè)計的。曲妥珠單抗可調(diào)節(jié)HER2陽性癌細胞釋放的胞外囊泡中拓撲異構(gòu)酶I的表達,將拓撲異構(gòu)酶抑制劑DXd與曲妥珠單抗聯(lián)合使用,可能具有潛在的增強抗腫瘤作用。

與TDM-1相比,T-DXd具有更高的藥物抗體比(DAR,約8:3 -4),更有效地輸送到表達HER2的腫瘤細胞。其細胞毒性有效載荷的半衰期較短,因此增加了細胞毒性效應(yīng),但最小化了全身暴露,限制了對正常細胞的靶外毒性。此外,有效載荷具有很高的膜通透性,這允許對靠近靶細胞的腫瘤細胞產(chǎn)生細胞毒性作用,而不管它們的HER2表達水平如何。這種細胞毒性旁觀者效應(yīng)已在體外和體內(nèi)得到證實。

T-DXd的臨床研究

在劑量遞增1期臨床試驗(NCT02564900)中,評估了晚期HER2表達乳腺和胃食管交界腫瘤患者T-DXd的安全性、耐受性和療效。在本試驗的第一部分,24名患者被納入研究,每3周接受一次T-DXd,從0．8到8．0mg/kg。在這個小規(guī)模的、難治性的患者人群中,T-DXd顯示出很好的抗腫瘤活性,疾病控制率(DCR)達91%,即使在低HER2表達的腫瘤中也是如此。

在本研究的劑量擴展部分,60名患者接受≥1劑量6．4 mg/kg T-DXd(大腸癌,n=20;NSCLC,n=18;其他,n=22)。在這一高度異質(zhì)性的人群中,無進展生存期(PFS)的平均值為7．2個月(95%,CI,4．8–11．1),客觀響應(yīng)率(ORR)為28．3%。有趣的是,非小細胞肺癌患者中中位PFS達到11．3個月(95% CI,8．1～14．3),ORR為72．7%。整體T-DXd具有可接受的安全性。

乳腺癌

在1期臨床試驗的劑量擴展部分,針對轉(zhuǎn)移難治性乳腺癌的ORR為59．5%,DCR為93．7%。中位PFS為22．1個月,中位OS未達到。在同一階段1試驗中,T-DXd在對標準治療無效的HER2低表達乳腺癌患者也顯示出抗腫瘤活性(n=54):證實的ORR為37．0%,中位緩解期(DOR)為10．4個月。中位PFS為11．1個月,中位OS為29．4個月(95%CI,12．9-29．4)。

在2期DESTINY-Breast01試驗中(NCT03248492),對HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進行了T-DXd活性評估,這些患者曾接受過≥2種抗HER2藥物治療,包括TDM-1。試驗結(jié)果顯示, ORR為60．9%,DCR為97．3%。中位DOR為14．8個月,中位PFS持續(xù)時間為16．4個月。中位OS未達到,但6個月時估計OS為93．9%,12個月時為86．2%。

基于此,2019年12月20日, FDA批準了T-DXd用于不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者。到目前為止,仍有5項關(guān)于乳腺癌患者T-DXd的3期隨機試驗正在進行,HER2陽性(DESTINY-Breast02,NCT03523585;DESTINY-Breast03,NCT03529110)和HER2低表達(DESTINY-Breast04,NCT03734029;DESTINY-Breast06,NCT04494425)轉(zhuǎn)移性疾病,以及HER2陽性的原發(fā)性乳腺癌患者在新輔助治療后未達到完全緩解(DESTINY-Breast05,NCT04622319)。其他幾個1b期和2期試驗正在評估T-DXd在乳腺癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移和三陰性乳腺癌患者中的作用。

胃癌

在I期擴展試驗中,44例HER2陽性的胃或胃食管交界癌患者接受T-DXd治療,中位隨訪5．5個月后,ORR為43．2%,79．5%的患者達到DCR,中位DOR為7．0個月,中位PFS為5．6個月,中位OS為12．8個月。在對24名曾接受伊立替康治療的患者進行的事后亞組分析中,ORR為41．7%,DCR為79．2%。

隨機2期試驗DESTINY-Gastric01(NCT03329690)對HER2陽性的進展期胃或胃食管交界處腺癌患者進行了T-DXd的評估,這些患者至少接受過兩種治療,包括曲妥珠單抗。試驗結(jié)果在2020年ASCO年會上公布:與化療對照組相比,ORR為42．9% vs 12．5%,DCR為85．7% vs 62．5%;中位DOR為11．3 vs 3．9個月;中位PFS為5．6個月vs 3．5個月。T-DXd顯著延長了OS,中位OS為12．5 vs 8．4個月, 12個月OS為52．1%和28．9%。

T-DXd的療效也在兩個HER2低表達胃癌探索隊列中進行了評估,包括IHC2+/ISH-患者 (隊列1,n=20)和IHC 1+(隊列2,n=24)。在隊列1中,ORR為26．3%,DCR為89．5%。中位PFS為4．4個月,中位OS為7．8個月,12個月OS占比40．0%。在隊列2中,ORR為9．5%, DCR為71．4%。中位PFS為2．8個月,中位OS為8．5個月,12個月OS占比25．7%。

2021年1月15日,FDA批準了T-DXd用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性胃癌或胃食管交界處腺癌的成年患者,這些患者先前已接受過以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療方案。目前,在HER2陽性的胃癌患者中有兩項2期臨床試驗正在進行中,包括評估T-DXd作為單一療法(DESTINY-Gastric02,NCT04014075)或聯(lián)合化療和曲妥珠單抗(DESTINY-Gastric03,NCT04379596)。

非小細胞肺癌

DESTINY-Lung01(NCT03505710)II期臨床試驗在HER2過表達或HER2激活突變的非鱗狀NSCLC患者中對T-DXd進行了評估。該試驗的初步數(shù)據(jù)證實T-DXd在HER2突變患者中具有高ORR和持久應(yīng)答(n=42)。中位隨訪時間8．0個月時,ORR為61．9%,中位DOR未達到,DCR為90．5%。估計的中位PFS為14．0個月(95%CI,6．4-14．0個月)。值得注意的是,45．2%的患者有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。

目前,針對HER2陽性或突變的NSCLC患者有四個2期研究和一個1期研究正在進行中:DESTINY-Lung01(NCT03505710)和DESTINY-Lung02(NCT04644237)評估T-DXd單藥治療,DESTINY-Lung03(NCT04686305)和HUDSON試驗(NCT03334617)評估T-DXd與免疫療法、化療和新型抗癌藥物的的聯(lián)合。

結(jié)直腸癌及其它

DESTINY-CRC01(NCT03384940)是一項2期臨床試驗中,在HER2表達的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中評估了T-DXd。在本研究中,根據(jù)HER2表達水平將患者分為3組(A:HER2 IHC 3+或IHC 2+/ISH+;B:IHC 2+/ISH?; C:IHC 1+)。初步數(shù)據(jù)顯示,78例HER2陽性結(jié)直腸癌患者中(A n=53;B n=7;C n=18),T-DXd療效顯著。A組的ORR為45．3%(95%CI,31．6-59．6%);中位DOR未達到(95%CI,4．2個月-NE),DCR為83．0%(95%CI,70．2-91．9%);中位PFS為6．9個月(95%CI,4．1個月-NE);中位OS未達到。在B組或C組中未觀察到響應(yīng)。

目前,還有多項臨床實驗在不同癌腫中進行T-DXd的單藥治療和聯(lián)合治療的評估。

T-DXd的安全性

對234例HER2陽性乳腺癌患者進行了T-DXd的綜合分析,最常見不良事件(≥20%)包括:惡心、疲勞、嘔吐、脫發(fā)、便秘、食欲下降、貧血、中性粒細胞減少、腹瀉、白細胞減少、咳嗽和血小板減少。最常見報告的3-4級AEs(≥5%)包括中性粒細胞減少(16%)、貧血(7%)、惡心(7%)、疲勞(6%)和白細胞減少(6%)。嚴重不良事件(SAE)發(fā)生率為20%,包括間質(zhì)性肺病(ILD)、肺炎、嘔吐、惡心、蜂窩織炎、低鉀血癥和腸梗阻。

9%的患者因SAEs而永久性停止治療,大多數(shù)病例是ILD(6%)。33%和18%的患者需要因治療相關(guān)毒性而中斷劑量和減少劑量。4．3%的患者發(fā)生致死性AEs,ILD是最常見的病因(2．6%),其次為急性肝衰竭和急性腎損傷、全身健康惡化、肺炎和失血性休克(各0．4%)。

小結(jié)

T-DXd是一種很有前途的治療HER2表達實體瘤的藥物,鑒于T-DXd在治療表達HER2的腫瘤方面取得了顯著的成功,目前正在多個臨床試驗同時開展,無論是作為單一療法還是與新型抗癌藥物聯(lián)合治療。

現(xiàn)有資料表明,T-DXd將成為治療HER2陽性乳腺癌轉(zhuǎn)移患者的重要治療武器。DESTINY-Breast03試驗正在評估接受過曲妥珠單抗聯(lián)合化療的HER2陽性乳腺癌患者中T-DXd和T-DM1的頭對頭比較。臨床試驗也在評估T-DXd作為新輔助治療和輔助治療的一種可能的治療策略。T-DXd代表了HER2低腫瘤患者的一種新興治療策略,T-DXd可能成為HER2低表達、激素陽性的乳腺癌患者化療的有效替代方案。

在HER2陽性胃癌患者中,T-DXd具有良好的應(yīng)用前景。迄今為止,除曲妥珠單抗外,沒有其他HER2導(dǎo)向療法對HER2陽性胃癌患者有顯著療效。一種對HER2陽性胃癌患者的新的治療策略正在接近。

隨著T-DXd的出現(xiàn),HER2可能成為NSCLC和結(jié)直腸癌患者的重要治療靶點。盡管在不同的研究中,T-DM1獲得了很好的應(yīng)答率,從20%到50%不等,但與T-DXd觀察到的應(yīng)答率(ORR 61．9%)相比仍然較低。即使在HER2陽性結(jié)直腸癌患者中,單藥T-DXd也顯示ORR超過50%,而曲妥珠單抗聯(lián)合lapatinib或pertuzumab的ORR也不過30%�？偟膩碚f,初步證據(jù)表明,T-DXd正在積極改變著HER2陽性腫瘤的治療模式。

參考文獻:

1． Trastuzumab Deruxtecan: Changing the Destiny of HER2 Expressing Solid Tumors． Int． J． Mol． Sci． 2021, 22, 4774