前言

人類基因組的破譯加上生物技術(shù)的進(jìn)步,特別是單克隆抗體(mAbs)的里程碑式發(fā)現(xiàn),使得生物治療極大地改善了病人的生存時(shí)間和生存狀態(tài)。目前,已經(jīng)有超過(guò)300種生物療法獲得美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn),其中許多被批準(zhǔn)用于治療免疫和炎癥性疾病。

這些新藥在帶給人類巨大利益的同時(shí),也讓我們已經(jīng)學(xué)到了很多東西,從開發(fā)這些藥物的經(jīng)驗(yàn)中得到反思。這些概念為許多此類疾病的潛在免疫致病機(jī)制提供了重要的見解,并將指導(dǎo)未來(lái)的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)工作。

患者和疾病異質(zhì)性

大多數(shù)自身免疫性疾病和炎癥性疾病是由一系列分子病因引起的,符合一組常見癥狀和診斷標(biāo)準(zhǔn)定義的臨床綜合征。在大多數(shù)疾病中,單一療法僅對(duì)一部分患者有臨床益處。這類應(yīng)答者可能有共同的疾病病理生理學(xué),而無(wú)應(yīng)答者可能有不同的分子致病途徑。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)和哮喘是兩種具有分子異質(zhì)性的疾病,這很可能是任何個(gè)體化治療未能在所有患者中取得療效的主要原因。

因此,診斷并評(píng)估疾病類型是非常必要的,從而可以對(duì)不同的病人亞群選擇最合適的治療。相比之下,具有單一顯性疾病效應(yīng)通路的單基因疾病,如cryopyrin相關(guān)周期綜合征(CAPS)的患者更有可能從針對(duì)該通路關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的治療中獲益(如阻斷IL-1β)。

因此,成功的藥物開發(fā)不僅需要對(duì)人類疾病的基本病理生理學(xué)有詳細(xì)的了解,而且還需要結(jié)合針對(duì)性的診斷策略和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

選擇符合生物學(xué)途徑的臨床終點(diǎn)

患者的不同臨床表現(xiàn)也可能存在異質(zhì)性。在銀屑病和相關(guān)的銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)中,靶向IL-23/17通路可顯著改善皮膚表現(xiàn)。這些藥物證明了關(guān)節(jié)炎的臨床改善,而相對(duì)于在皮膚中觀察到的獲益程度較低,這意味著影響關(guān)節(jié)炎還同時(shí)有其他炎癥途徑的參與。

同樣,IL-5靶向治療對(duì)哮喘發(fā)作性加重有顯著緩解,但對(duì)改善基線肺功能和癥狀的作用相對(duì)較小。因此,不同的病理生理機(jī)制可以驅(qū)動(dòng)不同的臨床表現(xiàn),而選擇合適的臨床終點(diǎn)是至關(guān)重要的。這種病內(nèi)異質(zhì)性進(jìn)一步表明,在某些疾病中,可能需要聯(lián)合治療才能使特定患者的臨床獲益最大化。

生物標(biāo)志物對(duì)藥物開發(fā)的成功至關(guān)重要

一種藥物是否有效取決于它能否在關(guān)鍵試驗(yàn)中達(dá)到預(yù)先指定的臨床終點(diǎn)。為了提高成功的可能性,生物標(biāo)志物有助于在藥物開發(fā)過(guò)程中最大限度地提高臨床效益和成功的可能性。

預(yù)后生物標(biāo)志物識(shí)別的患者亞群具有不同的臨床進(jìn)程,預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物可用于在治療前確定更可能從治療中獲益的患者,藥效生物標(biāo)志物報(bào)告了藥物與靶點(diǎn)結(jié)合的能力,提供了有關(guān)藥物劑量和時(shí)間的重要信息。在藥物開發(fā)中使用預(yù)測(cè)性、預(yù)后性和藥效生物標(biāo)志物可以緩解患者異質(zhì)性的問(wèn)題,豐富臨床結(jié)果的測(cè)量方法,并確定是否實(shí)現(xiàn)了足夠的靶向抑制。

遺傳缺陷作為臨床療效或安全性預(yù)測(cè)因子的局限性

單核苷酸多態(tài)性(SNPs)以及由遺傳改變或人為導(dǎo)致獲得或喪失功能(部分或完全)的等位基因,由此產(chǎn)生的表型分析提供了對(duì)基因功能的重要見解。然而,利用其指導(dǎo)藥物開發(fā)在疾病適應(yīng)癥或安全問(wèn)題上存在局限性,其中包括:

1． 疾病的發(fā)病機(jī)制在疾病的起始期和效應(yīng)期存在差異。由于大多數(shù)臨床試驗(yàn)都涉及有癥狀的患者,如果其致病機(jī)制不同,干擾疾病發(fā)生途徑的療法在效應(yīng)期不太可能有效。

2． 在評(píng)估潛在的安全問(wèn)題時(shí),基因缺陷生物(包括人類)對(duì)感染性挑戰(zhàn)表現(xiàn)出明顯的敏感性。然而,在成年期出現(xiàn)疾病的患者由于在治療干預(yù)前發(fā)生的環(huán)境和感染暴露或免疫接種而受益于現(xiàn)有的免疫力。因此,對(duì)于基因受損的人類或小鼠,抑制TNF-α、IL-6或IL-12/23的療法比預(yù)測(cè)的要安全得多。

3． 通常用于臨床前研究的在無(wú)特定病原體(SPF)條件下飼養(yǎng)的動(dòng)物,他們的免疫系統(tǒng)更像新生兒,而不是有抗原經(jīng)驗(yàn)的成年患者,因此,在現(xiàn)實(shí)環(huán)境中可能錯(cuò)誤地預(yù)測(cè)治療干預(yù)對(duì)成人機(jī)體的生物學(xué)后果。例如,SPF飼養(yǎng)的小鼠的微生物群不同于生活在自然環(huán)境中的小鼠,而擁有自然微生物群的小鼠比SPF飼養(yǎng)的小鼠更能重現(xiàn)CD28超抗原和抗TNF-α單克隆抗體在人類臨床試驗(yàn)中觀察到的臨床效果。

4． 最后,使基因完全失活可能是有害的,而半衰期短得多的小分子抑制劑可在不完全抑制的劑量下使用,以最大限度地提高治療指數(shù)(即提供療效的劑量與毒性的比率),如Janus激酶(Jak)抑制劑。

臨床試驗(yàn)失敗的經(jīng)驗(yàn)

陰性的臨床試驗(yàn)結(jié)果并不一定意味著所涉及的生物途徑與疾病無(wú)關(guān)。臨床試驗(yàn)失敗至少有四個(gè)主要原因:

1． 藥物設(shè)計(jì):候選藥物的分子特性研究不充分,包括靶向特異性、親和力和效價(jià)、引起限制性靶向抑制不良事件的非靶向效應(yīng)、藥物對(duì)疾病作用部位(如大腦)的生物分布不良以及藥代動(dòng)力學(xué)特性差,都可能會(huì)導(dǎo)致陰性結(jié)果。敏感的藥效生物標(biāo)志物的嚴(yán)格應(yīng)用通�？梢宰R(shí)別這些原因。

2． 研究設(shè)計(jì):未能為研究期間具有足夠疾病活動(dòng)性或疾病進(jìn)展可能性的研究人群制定適當(dāng)?shù)倪M(jìn)入標(biāo)準(zhǔn),可能會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)檢測(cè)治療效果的敏感性產(chǎn)生負(fù)面影響。安慰劑組需要接受伴隨性標(biāo)準(zhǔn)治療(SOC)并保持較高的依從性,如果未能解釋安慰劑組的臨床效果,也將減少衡量療效的治療窗口。最后,將適當(dāng)?shù)呐R床終點(diǎn)與靶向生物途徑相匹配,對(duì)于臨床表現(xiàn)異質(zhì)的多因素疾病至關(guān)重要。

3． 患者選擇:如果未能做合適的區(qū)分,疾病異質(zhì)性將稀釋臨床試驗(yàn)的治療效果。所以利用合適的生物標(biāo)志物作為診斷標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要,在第2階段概念驗(yàn)證試驗(yàn)中,需要保證足夠的患者數(shù)量(納入診斷陽(yáng)性和陰性患者),以便提供適當(dāng)?shù)哪芰?檢測(cè)診斷陽(yáng)性患者亞群的臨床益處,以驗(yàn)證該診斷。在許多情況下,需要提供一個(gè)合適的界限來(lái)定義診斷陽(yáng)性。

4． 靶標(biāo)選擇:一個(gè)設(shè)計(jì)良好的試驗(yàn)應(yīng)該能夠排除原因1-3。如果即使是這樣,依然得到負(fù)面的結(jié)果,這可能意味著,盡管臨床前的信息導(dǎo)向該適應(yīng)癥靶點(diǎn),然而這個(gè)治療概念實(shí)際上依然是錯(cuò)誤的。

治療靶點(diǎn)與開發(fā)藥物

下表列出了經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于自身免疫疾病適應(yīng)癥,以及處于關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)或陽(yáng)性的2期臨床試驗(yàn)中的生物療法。

白細(xì)胞介素-1

IL-1α和IL-1β定位于對(duì)無(wú)菌狀態(tài)下和微生物介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的迅速響應(yīng)。當(dāng)上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血小板對(duì)組織損傷作出反應(yīng)時(shí),IL-1α作為一種報(bào)警素發(fā)揮作用。相反,髓系來(lái)源的亞型IL-1β是作為一種非活性蛋白合成的,需要炎癥小體驅(qū)動(dòng)的蛋白水解過(guò)程才能發(fā)揮活性。IL-1α/β屬于較大的IL-1細(xì)胞因子家族,它利用IL-1受體輔蛋白(IL-1RAcP)與IL-1R1亞基配對(duì)產(chǎn)生MyD88依賴性信號(hào)。IL-1α/β功能也受天然拮抗劑IL-1Ra、sIL-1RAcp和誘餌受體IL-1R2的調(diào)控。IL-1α/β表達(dá)失調(diào)與以發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎和器官特異性炎癥為特征的多種全身性自身炎癥性疾病(SAID)有關(guān)。

FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了三種不同性質(zhì)的生物療法,但都是針對(duì)IL-1的。Anakinra是一種天然拮抗劑IL-1Ra的改良版本,它同時(shí)抑制IL-1α和IL-1β。Anakinra被批準(zhǔn)用于治療RA和CAPS,其半衰期短,為5-6小時(shí),因此需要每天皮下注射。Anakinra對(duì)痛風(fēng)也有效,尿酸單鈉晶體刺激NLRP3激活和IL-1β產(chǎn)生。Canakinumab是一種IL-1β中和抗體,每4-8周皮下給藥一次,被批準(zhǔn)用于治療全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(SJIA)和SAIDs。Rilonacept編碼IL-1R和IL-1AcP的胞外結(jié)構(gòu)域,與IgG的Fc部分相連,優(yōu)先中和IL-1β,批準(zhǔn)用于SAIDs的每周皮下給藥。

白細(xì)胞介素-6

IL-6是gp130細(xì)胞因子家族的一員,是許多穩(wěn)態(tài)和炎癥過(guò)程的中心組成部分。IL-6最初被鑒定為促進(jìn)B細(xì)胞分化的T細(xì)胞衍生因子,現(xiàn)在因其在適應(yīng)性免疫中的多效性活性而受到重視。它有助于Th17和T濾泡輔助細(xì)胞(Tfh)的分化,驅(qū)動(dòng)髓樣細(xì)胞分化,并與Th2細(xì)胞因子協(xié)同促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化為促纖維化表型。IL-6在肝臟急性期反應(yīng)中起重要作用,增加包括C反應(yīng)蛋白(CRP)在內(nèi)的炎癥蛋白,增強(qiáng)補(bǔ)體與病原體或死亡細(xì)胞的結(jié)合,對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能和上皮細(xì)胞完整性也有重要影響。

IL-6的廣泛生物活性源于其調(diào)節(jié)多個(gè)細(xì)胞靶點(diǎn)的復(fù)雜性質(zhì)。IL-6由多種細(xì)胞合成,并通過(guò)三種不同的細(xì)胞表面信號(hào)機(jī)制(即經(jīng)典信號(hào)、反式信號(hào)和反式呈遞)激活靶細(xì)胞,最終產(chǎn)生JAK/STAT信號(hào)。

Tocilizumab和sarilumab是FDA批準(zhǔn)的兩種IL-6R阻斷性單抗,許多其他藥物正在臨床開發(fā)中。Tocilizumab和sarilumab被FDA批準(zhǔn)用于治療中重度RA,其中受影響關(guān)節(jié)滑液中IL-6水平升高,血清IL-6水平與疾病活動(dòng)相關(guān)。這兩種藥物都能改善RA患者的炎癥癥狀并減少影像學(xué)進(jìn)展。

細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)是一種急性全身炎癥性疾病,與許多基于抗體的治療、化療和T細(xì)胞參與的免疫治療(如CAR-T細(xì)胞)以及嚴(yán)重感染相關(guān)。與T細(xì)胞參與療法相關(guān)的CRS被認(rèn)為是由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α,進(jìn)而觸發(fā)單核細(xì)胞和活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6和IL-1β。CRS癥狀(例如發(fā)燒和低血壓)的緩解通常在單劑量的Tocilizumab后實(shí)現(xiàn)。給藥tocilizumab似乎并不影響T細(xì)胞參與療法的抗腫瘤效果。

腫瘤壞死因子

TNF-α主要由免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生,并通過(guò)促炎信號(hào)和細(xì)菌產(chǎn)物顯著上調(diào);TNF-β(LTα)主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。TNF-α以三聚體膜結(jié)合形式(mTNF)表達(dá)并經(jīng)歷蛋白水解裂解產(chǎn)生可溶性三聚體sTNF。TNFR1廣泛表達(dá),而TNFR2主要表達(dá)于神經(jīng)元、免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。TNF-α具有多效性功能。TNF-α對(duì)病原體的最佳防御、淋巴器官的正常發(fā)育以及在神經(jīng)元再髓鞘化、心臟重塑和軟骨再生中的重要修復(fù)作用都是必需的。

目前有五種TNF抑制劑被FDA批準(zhǔn)用于臨床,全部都靶向TNF-α,其中依那西普另外抑制TNF-β。腫瘤壞死因子拮抗劑的分子類型反映了近二十年來(lái)生物治療藥物的發(fā)展。依那西普(TNFR2-Fc)是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)Fc融合蛋白;infliximab是第一代嵌合單抗;adalimumab是來(lái)源于噬菌體展示的人源單抗;golimumab是來(lái)源于表達(dá)人IgG的轉(zhuǎn)基因小鼠的人源單抗;certolizumab-pegol是一種從小鼠雜交瘤中分離的人源化Fab片段,經(jīng)聚乙二醇化可延長(zhǎng)其體內(nèi)半衰期。

大多數(shù)腫瘤壞死因子拮抗劑顯示出共同的臨床療效。然而,依那西普在克羅恩病(CD)的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中無(wú)效,可能反映了TNF抑制劑治療機(jī)制的差異。除了中和sTNF-α外,抗TNF抗體和certolizumab-pegol(而不是依那西普)可通過(guò)結(jié)合mTNF或阻斷抗凋亡信號(hào)誘導(dǎo)固有層T細(xì)胞凋亡。此外,抗TNF單抗(而非依那西普或certolizumab-pegol)可通過(guò)Fc依賴機(jī)制誘導(dǎo)M2型創(chuàng)傷愈合巨噬細(xì)胞應(yīng)答。因此,TNF拮抗劑之間的機(jī)制差異可能是導(dǎo)致其在CD中不同臨床效果的原因。

CD20

CD20是一種B細(xì)胞標(biāo)志物,其表達(dá)始于早期的前B細(xì)胞,但在向漿細(xì)胞的終末分化過(guò)程中丟失。它是一種四肽蛋白,是B細(xì)胞發(fā)揮最佳功能和免疫反應(yīng)所必需的。

Rituximab是一種嵌合單抗,是FDA批準(zhǔn)的第一種治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的抗CD20單抗。基于其在腫瘤學(xué)中令人驚訝的良好安全性,研究人員開始探索其在嚴(yán)重自身免疫性疾病患者中的應(yīng)用。Rituximab目前被FDA批準(zhǔn)用于治療多種自身免疫性疾病。由于CD20既不在HSC上表達(dá),也不在終末分化的漿細(xì)胞上表達(dá),因此抗CD20單抗選擇性靶向CD20+B細(xì)胞與先天性B細(xì)胞缺乏具有不同的免疫學(xué)后果。例如,用抗CD20抗體治療后,血清IgG水平?jīng)]有顯著影響,而嚴(yán)重的X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥(其中B細(xì)胞不發(fā)育)則觀察到缺乏免疫球蛋白。

最近的一項(xiàng)2期研究使用了obinutuzumab,一種具有增強(qiáng)ADCC和誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡能力的II型抗CD20單抗,已報(bào)道狼瘡性腎炎患者的臨床獲益(NCT 02550652)。需要對(duì)obinutuzumab進(jìn)行進(jìn)一步的研究,以確認(rèn)額外的B細(xì)胞消耗是否對(duì)狼瘡性腎炎有益。

BAFF/APRIL腫瘤壞死因子超家族成員

BAFF和APRIL是TNF配體超家族的兩種II型跨膜蛋白,它們的受體BAFFR、BCMA和TACI在B系細(xì)胞的存活和成熟以及功能中起著重要作用。

血清BAFF和APRIL水平在許多自身免疫性疾病中升高,包括SLE、Sj?gren綜合征和RA。Belimumab是一種人IgG1λ單抗,被批準(zhǔn)用于治療活動(dòng)性自身抗體陽(yáng)性的SLE。它抑制sBAFF三聚體,但不與mBAFF或APRIL結(jié)合。在關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)中,與SOC組相比,belimumab在SLE應(yīng)答指數(shù)和健康相關(guān)生活質(zhì)量終點(diǎn)方面有更大的改善。此外,belimumab降低了循環(huán)中原始B細(xì)胞、活化B細(xì)胞和漿細(xì)胞的數(shù)量;抗dsDNA水平降低,補(bǔ)體水平正常化。與對(duì)循環(huán)記憶B和T細(xì)胞缺乏影響一致,治療一年后,先前存在的抗肺炎、破傷風(fēng)和甲型流感抗體沒有受到影響。

Atacicept是融合TACI胞外區(qū)的Fc融合蛋白,結(jié)合BAFF、APRIL和BAFF/APRIL異源聚體。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中應(yīng)用Atacicept治療后,血清IgM(?70%)、IgG(?30–40%)和IgA(?50–60%)迅速下降,抗雙鏈DNA抗體下降了?40%。終止治療后,抗體和自身抗體水平恢復(fù)到預(yù)處理水平。

整合素家族

整合素通過(guò)調(diào)節(jié)白細(xì)胞與血管的粘附來(lái)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的運(yùn)輸,并促進(jìn)白細(xì)胞向組織中的外滲。整合素異二聚體由18個(gè)α亞單位和8個(gè)β亞單位之間的配對(duì)組成,形成24種不同的受體復(fù)合物,它們?cè)诒磉_(dá)模式、配體特異性和功能上存在差異。

在MS中,α4β1(CD49d/CD29,VLA4)在T和B細(xì)胞上表達(dá),并通過(guò)VCAM1與血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合促進(jìn)淋巴細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的外滲。在胃腸道中,表達(dá)于T細(xì)胞上的α4β7可與Peyer氏斑高內(nèi)皮小靜脈和固有層小靜脈上的MADCAM-1結(jié)合,促進(jìn)炎癥性腸病(IBD)致病性T細(xì)胞的外滲。

Natalizumab是一種α4阻斷性單抗,被批準(zhǔn)用于治療CD和RMS患者。然而,RMS抑制淋巴細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的有效性的機(jī)制基礎(chǔ)也為進(jìn)展性多灶性白質(zhì)腦病(PML)的罕見病例的發(fā)展提供了基礎(chǔ)。第二代抗體,包括vedolizumab(對(duì)α4β7復(fù)合物有選擇性)和etrolizumab(抗β7),通過(guò)針對(duì)IBD的腸道特異性整合素降低PML的可能性。Vedolizumab可誘導(dǎo)臨床反應(yīng)和緩解,FDA已批準(zhǔn)用于潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和CD。除了阻斷α4β7:MADCAM1相互作用外,etrolizumab還干擾E-鈣粘蛋白+腸上皮細(xì)胞對(duì)αEβ7+IELs的保留。在一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中,與對(duì)照組相比,對(duì)UC患者使用etrolizumab治療導(dǎo)致臨床病情緩解的可能性更大。由于αEβ7+IELs是UC患者炎癥細(xì)胞因子的重要貢獻(xiàn)者,因此阻斷α4β7和αEβ7整合素可能有額外的臨床益處。

抗αL抗體Efalizumab阻斷T細(xì)胞和B細(xì)胞表達(dá)的αLβ2(LFA1)與ICAM1的相互作用。除了阻斷整合素外,Efalizumab還下調(diào)LFA-1的表達(dá),LFA-1是T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞(APC)形成突觸所必需的。Efalizumab被FDA批準(zhǔn)用于治療中度至重度斑塊型銀屑病。然而,4名使用Efalizumab治療3年以上的患者出現(xiàn)了PML,該藥物已退出市場(chǎng)。

白細(xì)胞介素-12和-23及其下游效應(yīng)物

IL-12和IL-23是兩種密切相關(guān)的APC衍生的異二聚體細(xì)胞因子,分別由p35和p19亞單位組成,它們與一個(gè)共同的p40亞單位配對(duì)。這兩種細(xì)胞因子,主要的應(yīng)答細(xì)胞是T細(xì)胞和固有淋巴細(xì)胞(ILCs),在不同的細(xì)胞類型中,IL-12上調(diào)Th1主轉(zhuǎn)錄因子T-bet的表達(dá)并誘導(dǎo)IFN-γ的產(chǎn)生。以類似的方式,IL-23刺激誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子RORγt的表達(dá)和下游細(xì)胞因子IL-17A、IL-17F、IL-22和GM-CSF的表達(dá)。疾病的臨床前模型和全基因組關(guān)聯(lián)研究表明IL-12/23通路參與炎癥性腸病和銀屑病。

設(shè)計(jì)用于干擾IL-12/23通路各種成分的多種療法已進(jìn)入臨床。兩種單抗(ustekinumab和briakinumab)靶向p40亞單位,從而中和IL-12和IL-23。最近,效應(yīng)細(xì)胞因子的IL-17家族引起了廣泛關(guān)注,有5種單抗選擇性中和IL-17A;2種單抗中和IL-17A和F;brodalumab靶向IL-17RA,一種IL-17A、B、C、E和F成員的共同受體。然而,雖然IL-17B-E的不同功能已被描述,但這些細(xì)胞因子不受IL-23的調(diào)節(jié),它們?cè)谌祟惣膊≈械淖饔萌晕幢怀浞盅芯俊?/p>

此外,對(duì)阻斷IL-22(fezakinumab)、IFN-γ(fontolizumab)和GM-CSF(namilumab和mavrilimumab)治療的研究將提供進(jìn)一步的見解,盡管它們還處于早期研究。

機(jī)遇與挑戰(zhàn)

在過(guò)去的三十多年里,生物療法的進(jìn)展為患者帶來(lái)了巨大的益處,并對(duì)基礎(chǔ)免疫學(xué)和疾病發(fā)病機(jī)制有了重要的認(rèn)識(shí)。這些臨床實(shí)驗(yàn)也揭示了新療法發(fā)展的重大挑戰(zhàn),部分原因是疾病異質(zhì)性和臨床研究設(shè)計(jì),包括患者選擇、終點(diǎn)選擇以及生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和研究。而新藥研發(fā)工作仍有大量未滿足的臨床需求,發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)和新生物標(biāo)志物的工具和方法不斷涌現(xiàn),其中一些令人興奮的進(jìn)展包括:

1． 基于人類遺傳學(xué)的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn):DNA測(cè)序成本的降低使得人類遺傳學(xué)在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)方面有了新的應(yīng)用,改變疾病嚴(yán)重程度的遺傳因素的修飾篩選可能為治療靶點(diǎn)提供線索。例如,IL-6R被確定為阿爾茨海默病發(fā)病年齡的候選調(diào)節(jié)因子。

2． 新型藥物平臺(tái):盡管迄今為止大多數(shù)生物療法都集中于中和單個(gè)靶點(diǎn),但生物療法的進(jìn)展現(xiàn)在允許在單個(gè)分子內(nèi)靶向多種不同的抗原或途徑。隨著基因編輯技術(shù)的出現(xiàn),將功能設(shè)計(jì)到人類細(xì)胞中也成為可能。在癌癥中,CAR-T細(xì)胞已顯示出良好的應(yīng)用前景,而在自身免疫中,CAR-Treg細(xì)胞正被用作誘導(dǎo)抗原特異性耐受自身抗原的手段。隨著CRISPR技術(shù)的迅速發(fā)展,細(xì)胞可以被設(shè)計(jì)成執(zhí)行多種功能,而這種工作的復(fù)雜程度幾乎沒有理論上的限制。因此,工程細(xì)胞療法具有巨大的前景。

3． 微生物群:在過(guò)去的十年里,越來(lái)越明顯的是,生活在我們體內(nèi)的微生物在體內(nèi)平衡和疾病中扮演著至關(guān)重要的角色�；颊叩奈⑸�物組可以作為重要的預(yù)后或預(yù)測(cè)疾病的生物標(biāo)志物。目前正在進(jìn)行多種針對(duì)微生物組的努力,以追求治療效果,這些技術(shù)在粘膜疾病領(lǐng)域具有特別的前景。

4． 了解干預(yù)后的生物反應(yīng):隨著新技術(shù)和技術(shù)平臺(tái)敏感性的提高,我們通過(guò)DNA、表觀遺傳學(xué)、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、外顯子體和成像來(lái)研究人類生物學(xué)的能力將為人類生物學(xué)和治療干預(yù)后的反應(yīng)提供更多的見解。對(duì)應(yīng)答者和無(wú)應(yīng)答者之間的差異進(jìn)行分析可能會(huì)揭示更多的靶向途徑。

5． 大數(shù)據(jù)的應(yīng)用:隨著臨床、生物標(biāo)志物和應(yīng)答數(shù)據(jù)的積累和適當(dāng)?shù)淖⑨?將機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用于這些數(shù)據(jù)集可能會(huì)提供新的治療途徑。

理解人類疾病生物學(xué)和開發(fā)新療法的許多挑戰(zhàn)被這些新興的新技術(shù)和見解所平衡。它們的應(yīng)用無(wú)疑將增進(jìn)我們對(duì)人類疾病的了解,并提高我們?yōu)樯形礉M足的醫(yī)療需求提供臨床益處的能力。

參考文獻(xiàn):

1．30 Years of Biotherapeutics Development-What Have We Learned? Annu Rev Immunol． 2020 Apr 26;38:249-287