前言

趨化因子是負責(zé)免疫細胞運輸和淋巴組織發(fā)育的細胞因子亞家族。目前,據(jù)報道有50種不同的趨化因子,根據(jù)其主要蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的前兩個半胱氨酸(C)殘基的位置,可分為四大類,即C、CC、CXC和CX3C趨化因子。

每個免疫細胞亞群都有不同的趨化因子受體表達模式,這使得它們對趨化因子有不同的反應(yīng),并根據(jù)每個環(huán)境的特殊需要遷移。在癌癥中,它們在免疫細胞遷移到腫瘤中的模式中起著關(guān)鍵作用,從而形成腫瘤微環(huán)境的免疫特征,通常朝向促腫瘤形成狀態(tài)。此外,趨化因子可以直接靶向腫瘤微環(huán)境中的非免疫細胞,包括腫瘤細胞、基質(zhì)細胞和血管內(nèi)皮細胞。因此,趨化因子參與多種癌癥發(fā)展過程,如血管生成、轉(zhuǎn)移、癌細胞增殖、干性和侵襲性,是疾病進展的關(guān)鍵決定因素,對患者預(yù)后和治療反應(yīng)有很大影響。

因此,了解實體瘤的趨化環(huán)境、免疫細胞和腫瘤細胞中的趨化因子受體表達以及識別調(diào)節(jié)免疫細胞募集到TME中的趨化因子對于改進當(dāng)前的免疫治療干預(yù)措施至關(guān)重要。

免疫逃避和免疫抑制細胞的募集

趨化因子在引導(dǎo)免疫細胞遷移中起著至關(guān)重要的作用,而免疫細胞遷移是啟動和傳遞有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)所必需的。TME中的趨化因子分泌通常會發(fā)生改變,異常的趨化因子分布可促進免疫抑制的促腫瘤細胞(即Treg細胞、MDSC和TAM)分化和浸潤到腫瘤中。

Treg細胞是CD4+T細胞的一個特殊亞群,其作用是抑制免疫反應(yīng),促進自身耐受,防止免疫反應(yīng)加劇,從而維持體內(nèi)平衡。在癌癥中,Treg滲入TME通常促進免疫耐受和腫瘤生長,抑制抗腫瘤T細胞的活性。Treg細胞的趨化因子受體CCR4的表達高于其他CD4+T細胞,其響應(yīng)CCL22,一種由TAM和原發(fā)腫瘤細胞產(chǎn)生的趨化因子。除了CCR4外,Treg細胞還可以表達其他能夠介導(dǎo)其浸潤TME的趨化因子受體,如CCR5或CCR10,其配體CCL28存在于TME的缺氧區(qū)域。

巨噬細胞主要通過CCL2–CCR2信號通路招募到TME中。CCL2的腫瘤表達與許多腫瘤中TAM的數(shù)量相關(guān),并且通常與患者預(yù)后不良相關(guān)。與Treg細胞一樣,TAM也可以抑制腫瘤相關(guān)抗原(TAA)特異性CD8+T細胞活化。

髓源性抑制細胞(MDSC)是具有免疫抑制特性的髓系細胞的異質(zhì)群體,包括單核細胞和粒細胞。與TAM非常相似,它們也可以通過CCL2–CCR2信號被招募到TEM中。盡管CCR2–CCL2軸似乎是TAM和MDSC募集的主要驅(qū)動因素,但其他趨化因子也被證明參與了這一過程。CCL5表達的增加與乳腺癌中TAM浸潤和疾病進展的增加相關(guān),而表達CCR5的MDSC已被證明具有更強的免疫抑制作用。此外,誘導(dǎo)單核細胞向腫瘤募集的其他趨化因子還有CCL7、CCL15、CXCL8和CXCL12。

漿細胞樣樹突狀細胞(pDC)是一種罕見的免疫細胞,也能抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。腫瘤和基質(zhì)細胞產(chǎn)生CXCL12,它是趨化因子受體CXCR4的配體,由pDCs表達。因此,CXCL12是pDC進入TME的關(guān)鍵分子。此外,CXCL12還對pDC發(fā)揮保護作用,防止其發(fā)生凋亡,延長其免疫抑制作用。

腫瘤生長與進展

一些研究表明,趨化因子信號系統(tǒng)通過不同的機制參與腫瘤生長和進展。癌細胞表達的趨化因子受體與腫瘤相關(guān)成纖維細胞、腫瘤細胞和TME浸潤性免疫細胞分泌的各自配體之間的相互作用可直接激活PI3K/AKT和ERK 1/2等信號通路,導(dǎo)致癌細胞增殖。腫瘤細胞上趨化因子受體的病理性過度表達和TME中趨化因子配體的分泌可加劇這些效應(yīng)。此外,趨化因子可以通過在腫瘤細胞中產(chǎn)生促凋亡和抗凋亡蛋白之間的失衡,例如下調(diào)Bcl-2表達或抑制caspase-3和caspase-9激活來維持癌細胞存活,從而避免腫瘤細胞凋亡。

某些免疫細胞的趨化因子募集也有助于腫瘤的發(fā)生。分泌IL-22的T輔助細胞(TH22)是TME中常見的免疫細胞亞群,已被證明通過多種途徑支持腫瘤發(fā)生,特別是在結(jié)腸癌中。它們表達趨化因子受體CCR6,并向TME中存在的配體CCL20遷移,在那里它們能夠通過細胞因子表達增加腫瘤細胞的干性和致瘤潛能。

血管生成

趨化因子及其各自的受體被認為是腫瘤血管系統(tǒng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,在腫瘤血管生成中具有雙重作用。

根據(jù)N端是否存在ELR(Glu-Leu-Arg)基序,CXC趨化因子可分為兩類:ELR+趨化因子和ELR?趨化因子。通過激活CXCR1和CXCR2發(fā)揮作用的ELR+CXC趨化因子,包括CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7和CXCL8,具有血管生成作用。相反,ELR?CXC趨化因子,如CXCL4、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL14被認為是血管生成抑制劑。

趨化因子可以通過直接與內(nèi)皮細胞上的趨化因子受體相互作用作為腫瘤血管生成介質(zhì),從而改善遷移和增殖以及內(nèi)皮細胞存活。此外,趨化因子還可能通過促進TME中產(chǎn)生血管生成因子的白細胞的募集間接發(fā)揮作用,從而增強血管生成。

趨化因子還可以與其他血管生成促進劑協(xié)同作用,如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。CXCL8和CXCL12誘導(dǎo)的VEGF表達上調(diào)導(dǎo)致正反饋效應(yīng),其中VEGF進一步刺激血管生成趨化因子的產(chǎn)生。

另一方面,趨化因子還具有抑制腫瘤血管生成和內(nèi)皮細胞增殖的活性。例如,CXCL4和CXCL10是具有血管抑制特性的趨化因子,包括抑制由成纖維細胞生長因子和VEGF誘導(dǎo)的血管生成以及阻止內(nèi)皮細胞趨化性和增殖。此外,CXCL9、CXCL10和CXCL11與表達CXCR3的免疫細胞的相互作用可能招募具有血管抑制功能的細胞。

促進轉(zhuǎn)移

大量研究證實了趨化因子系統(tǒng)在腫瘤轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用。據(jù)報道,癌細胞上的趨化因子受體表達可以確定其轉(zhuǎn)移的部位。這些轉(zhuǎn)移部位產(chǎn)生的特異性趨化因子可以促進循環(huán)癌細胞遷移到“轉(zhuǎn)移前生態(tài)位”,這為轉(zhuǎn)移細胞的生長提供了有利的環(huán)境。

多種趨化因子和趨化因子受體與轉(zhuǎn)移有關(guān),CXCL12/CXCR4軸代表了這一現(xiàn)象的關(guān)鍵因素,在不同的腫瘤中已證實其參與腫瘤轉(zhuǎn)移。參與癌癥轉(zhuǎn)移的其他趨化因子的例子有CCR7,它通過與轉(zhuǎn)移部位分泌的CCL19和CCL21配體相互作用,介導(dǎo)癌細胞向淋巴器官的遷移;CCL28是CCR3/CCR10的配體,與乳腺癌生長和轉(zhuǎn)移擴散相關(guān);CCR10/CCL27信號支持轉(zhuǎn)移擴散期間黑色素瘤細胞的粘附和存活,CXCR5/CXCL13相互作用似乎支持前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移。

小結(jié)

趨化因子是一大類協(xié)調(diào)免疫細胞運輸?shù)内呄蛐缘募毎�因子。在癌癥中,它們參與多種癌癥發(fā)生和發(fā)展過程,并且在免疫細胞遷移到腫瘤中的模式中起著關(guān)鍵作用,從而形成腫瘤微環(huán)境的免疫特征。因此,鑒于趨化因子在腫瘤免疫反應(yīng)和腫瘤生物學(xué)中發(fā)揮著的多方面作用,趨化因子網(wǎng)絡(luò)已成為潛在的免疫治療靶點。

參考文獻:

1．Tumor-Derived Exosomes: Hidden Players inPD-1/PD-L1 Resistance． Cancers (Basel)． 2021 Sep; 13(18): 4537．