研究人員首次使用人類數(shù)據(jù)來(lái)量化導(dǎo)致阿爾茨海默病的不同過(guò)程的速度,并發(fā)現(xiàn)它的發(fā)展方式與之前認(rèn)為的截然不同。他們的結(jié)果可能對(duì)潛在治療方法的開(kāi)發(fā)具有重要意義。

劍橋大學(xué)10月29日消息

由劍橋大學(xué)(University of Cambridge)領(lǐng)導(dǎo)的國(guó)際研究小組發(fā)現(xiàn),阿爾茨海默病不是從大腦中的單個(gè)點(diǎn)開(kāi)始,并引發(fā)導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡的連鎖反應(yīng),而是提前到達(dá)大腦的不同區(qū)域。疾病通過(guò)產(chǎn)生有毒蛋白質(zhì)簇殺死這些區(qū)域細(xì)胞的速度有多快,限定了疾病整體進(jìn)展的速度。

研究人員使用了阿爾茨海默病患者的死后大腦樣本,以及活體患者的PET掃描,這些患者的范圍從輕度認(rèn)知障礙(MCI)患者到晚期阿爾茨海默病患者,來(lái)跟蹤tau蛋白的聚集。tau蛋白是與阿爾茨海默病有關(guān)的兩種關(guān)鍵蛋白質(zhì)之一。

在阿爾茨海默病中,tau蛋白和另一種叫做β-淀粉樣蛋白(Aβ)的蛋白質(zhì)形成纏結(jié)和斑塊(統(tǒng)稱為聚集體),導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡和大腦萎縮。這會(huì)導(dǎo)致記憶喪失、性格改變和日�；顒�(dòng)困難。

通過(guò)組合五個(gè)不同的數(shù)據(jù)集并將它們應(yīng)用于相同的數(shù)學(xué)模型,研究人員觀察到控制阿爾茨海默病進(jìn)展速度的機(jī)制是大腦各個(gè)區(qū)域中聚集體的復(fù)制,而不是聚集體從一個(gè)區(qū)域到另一個(gè)區(qū)域的擴(kuò)散。

發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》(Science Advances)雜志上的研究結(jié)果,為理解阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展開(kāi)辟了新的方法,也為未來(lái)的治療開(kāi)辟了新的方法。

研究于2021年10月29日發(fā)表在《Science Advances》(最新影響因子:14．136)雜志上

多年來(lái),人們一直用“級(jí)聯(lián)”(cascade)和“連鎖反應(yīng)”(chain reaction)這樣的術(shù)語(yǔ)來(lái)描述導(dǎo)致阿爾茨海默病的大腦過(guò)程。這是一種很難研究的疾病,因?yàn)樗�發(fā)展了幾十年,只有在檢查死后的腦組織樣本后才能給出明確的診斷。

多年來(lái),研究人員主要依靠動(dòng)物模型來(lái)研究這種疾病。來(lái)自小鼠的結(jié)果表明,阿爾茨海默病傳播迅速,因?yàn)橛卸镜鞍踪|(zhì)簇分布在大腦的不同部位。

這篇論文的第一作者、劍橋大學(xué) Yusuf Hamied 化學(xué)系的 Georg Meisl 博士說(shuō):“人們一直認(rèn)為,阿爾茨海默病的發(fā)展方式與許多癌癥類似:在一個(gè)區(qū)域聚集,然后擴(kuò)散到整個(gè)大腦。但相反,我們發(fā)現(xiàn),當(dāng)阿爾茨海默病開(kāi)始時(shí),大腦的多個(gè)區(qū)域已經(jīng)聚集了一些物質(zhì),因此試圖阻止區(qū)域之間的傳播對(duì)減緩疾病收效甚微�！�

Georg Meisl 博士

這是首次使用人類數(shù)據(jù)來(lái)跟蹤哪些過(guò)程控制著阿爾茨海默病的發(fā)展。這在一定程度上得益于劍橋大學(xué)在過(guò)去十年中開(kāi)發(fā)的化學(xué)動(dòng)力學(xué)方法,該方法可以模擬大腦中聚集和擴(kuò)散的過(guò)程,以及PET掃描的進(jìn)步和其他大腦測(cè)量靈敏度的提高。

“這項(xiàng)研究顯示了利用人類數(shù)據(jù)而不是不完美的動(dòng)物模型進(jìn)行研究的價(jià)值,”同樣來(lái)自化學(xué)系的資深合著者 Tuomas Knowles 教授說(shuō),“看到這一領(lǐng)域的進(jìn)展令人興奮,15年前,我們和其他人在試管中確定了簡(jiǎn)單系統(tǒng)的基本分子機(jī)制,但現(xiàn)在我們能夠在真實(shí)患者的分子水平上研究這一過(guò)程,這是未來(lái)開(kāi)發(fā)治療方法的重要一步�！�

Tuomas Knowles 教授

研究人員發(fā)現(xiàn),tau蛋白聚集體的復(fù)制速度驚人地慢,需要長(zhǎng)達(dá)5年的時(shí)間。“神經(jīng)元在阻止聚集體形成方面出奇地好,但如果我們要開(kāi)發(fā)一種有效的治療方法,我們需要找到使它們變得更好的方法,”劍橋大學(xué)英國(guó)失智癥研究所的資深合著教授 David Klenerman 爵士說(shuō),“令人著迷的是生物學(xué)如何進(jìn)化以阻止蛋白質(zhì)的聚集�！�

研究人員表示,他們的研究方法可以用來(lái)幫助開(kāi)發(fā)阿爾茨海默病的治療方法。據(jù)估計(jì),阿爾茨海默病影響著全球4,400萬(wàn)人。此外,該方法可以應(yīng)用于其他神經(jīng)退行性疾病,如帕金森病。

Knowles 說(shuō):“關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是,在我們研究的疾病階段,阻止聚集體的復(fù)制而不是它們的傳播會(huì)更有效,”

研究人員現(xiàn)在計(jì)劃觀察疾病發(fā)展的早期過(guò)程,并將研究擴(kuò)展到其他疾病,如額顳葉失智、創(chuàng)傷性腦損傷和進(jìn)行性核上性麻痹,這些疾病中tau蛋白聚集也會(huì)在疾病中形成。

參考文獻(xiàn)

Source:University of Cambridge

Scientists identify the cause of Alzheimer’s progression in the brain

Reference:

Georg Meisl, Eric Hidari, Kieren Allinson, Timothy Rittman, Sarah L． DeVos, Justin S． Sanchez, Catherine K． Xu, Karen E． Duff, Keith A． Johnson, James B． Rowe, Bradley T． Hyman, Tuomas P． J． Knowles, David Klenerman． In vivo rate-determining steps of tau seed accumulation in Alzheimer’s disease． Science Advances, 2021; 7 (44) DOI: 10．1126/sciadv．a(chǎn)bh1448

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