前言

整合素是細(xì)胞粘附和信號(hào)蛋白，在各種廣泛的生物學(xué)功能中起著非常重要的作用。目前，靶向整合素的藥物已經(jīng)在包括心血管疾病、炎癥性腸病／多發(fā)性硬化癥和干眼病等領(lǐng)域得到廣泛開發(fā)。

然而，雖然整合素作為各種癌癥的潛在治療靶點(diǎn)已經(jīng)研究了超過25年，靶向整合素的癌癥藥物仍未有突破。最近的研究強(qiáng)調(diào)了整合素治療癌癥的多個(gè)有希望的獨(dú)立機(jī)制，整合素藥物的設(shè)計(jì)現(xiàn)在可能處于一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，有機(jī)會(huì)探索新的模式，并結(jié)合藥理學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的新發(fā)現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)在腫瘤治療的突破。

整合素的結(jié)構(gòu)和功能

整合素蛋白是普遍存在的異二聚體跨膜糖蛋白受體，主要作為哺乳動(dòng)物的信號(hào)蛋白。每個(gè)整合素由一個(gè)α－亞單位和一個(gè)β－亞單位組成，其中分別有18和8個(gè)變體，產(chǎn)生24個(gè)已知的異二聚體。α－和β－亞單位以在非共價(jià)結(jié)合方式形成復(fù)合物，形成表面的配體結(jié)合位點(diǎn)。

整合素作為粘附受體，具有跨膜針對(duì)兩個(gè)方向發(fā)送信號(hào)的超常能力。它們要么與細(xì)胞外配體結(jié)合，要么通過整合素細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞骨架相互作用。因此，整合素可以使人類細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外環(huán)境的變化作出反應(yīng)（通過由外而內(nèi)的信號(hào)），并可以影響細(xì)胞外環(huán)境本身（通過由內(nèi)而外的信號(hào)）。

當(dāng)配體與受體結(jié)合時(shí)，來自細(xì)胞外的信息在細(xì)胞內(nèi)傳遞，導(dǎo)致細(xì)胞極性、細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)、細(xì)胞存活和增殖的變化。相反，細(xì)胞內(nèi)激活劑如talin－1與β亞單位的細(xì)胞質(zhì)尾部結(jié)合，引起構(gòu)象變化，使整合素進(jìn)入高親和力狀態(tài)，更容易與細(xì)胞外配體結(jié)合，從而促進(jìn)細(xì)胞遷移和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）組裝和重塑。

整合素蛋白分為由具有相關(guān)特性的受體組成的家族。例如，整合素RGD結(jié)合家族的所有八個(gè)成員都識(shí)別其內(nèi)源性配體中的氨基酸結(jié)合基序Arg–Gly–Asp（RGD）。相關(guān)的整合素α4β7和α4β1是在白細(xì)胞上表達(dá)的治療靶點(diǎn)。此外，與膠原蛋白或?qū)诱尺B蛋白結(jié)合的整合素家族在疾病中具有廣泛的作用。

靶向整合素的藥物開發(fā)

整合素的抑制劑已經(jīng)有幾種上市藥物，還有許多其他藥物正在進(jìn)行臨床前研究。自2015年以來，至少有130項(xiàng)整合素靶向治療的臨床試驗(yàn)�？偣灿�6種整合素抑制劑藥物，針對(duì)四種整合素，包括αIIbβ3（也稱為糖蛋白IIb／IIIa）、α4β7、α4β1和αLβ2。                  

這些藥物中有三種是抗體，三種是小分子。靜脈給藥的RGD結(jié)合整合素αIIbβ3抑制劑是最早開發(fā)的抑制劑之一，包括兩種小分子tirofiban和eptifibatide以及抗體Abciximab，所有三種療法均針對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征和血栓性心血管事件。此外，以整合素αLβ2為靶點(diǎn)的藥物有一種上市的小分子－lifitegrast，用于干眼癥的局部治療，αLβ2抑制劑也被研究用于自身免疫性疾病和炎癥性疾病。

其余上市的整合素藥物vedolizumab和natalizumab是主要作用于白細(xì)胞整合素α4β7和α4β1的抗體，用于治療潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病和多發(fā)性硬化癥。這兩種分子的總銷售額每年已超過40億美元，突出了整合素抑制劑在治療疾病方面的作用。然而，這類分子在2009年遭遇挫折，因?yàn)槎鄠�(gè)進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病（PML）病例，靶向αL整合素的efalizumab退出市場。

目前，兩種口服α4β7拮抗劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)：一種來自Morphic Therapeutics的小分子（處于第一階段）和一種來自ProtagentTherapeutics的肽（處于第二階段）。

其它還有靶向含αv的整合素的新分子目前正在進(jìn)入纖維性疾病的臨床試驗(yàn)，包括特發(fā)性肺纖維化（IPF）和非酒精性脂肪肝炎（NASH），這些疾病有很高且不斷增加的未滿足的醫(yī)療需求。由于整合素蛋白是眾多生物學(xué)途徑的關(guān)鍵，并且它們與多種內(nèi)源性配體結(jié)合，因此抑制單個(gè)整合素或整合素家族可治療一系列疾病，如多種纖維性疾病或多種癌癥。

靶向整合素的腫瘤藥物開發(fā)

從歷史上看，靶向整合素癌癥藥物的開發(fā)主要集中在RGD結(jié)合整合素家族，αvβ3仍然是過去二十年中研究最多的整合素。腫瘤靶向αvβ3的基本原理來自其在腫瘤血管生成中的已知作用及其對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的上調(diào)，αvβ3抑制劑在臨床前模型中具有積極作用，然而，這些研究并沒有有效地轉(zhuǎn)化為臨床。

盡管靶向αvβ3整合素的分子通常具有可接受的安全性，但主要由于缺乏療效，人們對(duì)使用它們治療癌癥的興趣已經(jīng)減弱。研究最多、進(jìn)展最快的αvβ3抑制劑分子是環(huán)肽cilengitide（Merck KGaA），它也抑制αvβ5和α5β1，并已在大約30個(gè)不同的癌癥臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估。然而，最終，由于對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤缺乏療效，cilengitide在III期試驗(yàn)中未能達(dá)到預(yù)期效果，總體生存率沒有改善。針對(duì)αvβ3的抗體，如etaracizumab（MEDI－522；Abergrin）也進(jìn)入了包括癌癥在內(nèi)的多種疾病的臨床試驗(yàn)，但進(jìn)展已經(jīng)停止。GLPG0187是一種廣譜αv抑制劑，盡管耐受性良好，但在實(shí)體瘤患者的Ib期試驗(yàn)中同樣未能顯示出療效跡象。

雖然，已有的臨床研究未能展示出臨床療效，然而最近的研究顯示出整合素治療癌癥的三個(gè)有希望的獨(dú)立機(jī)制：降低癌細(xì)胞中PD－L1的表達(dá)，降低腫瘤微環(huán)境中TGF－β的水平，以及靶向T細(xì)胞的整合素以增強(qiáng)細(xì)胞毒性和滲透能力。

整合素參與PD－L1表達(dá)的調(diào)節(jié)，因此是免疫逃避的重要組成部分。αvβ3在腫瘤微環(huán)境中積極調(diào)節(jié)PD－L1的表達(dá)，在小鼠研究中，αvβ3的缺失限制了原發(fā)腫瘤的生長。這一點(diǎn)尤其重要，因?yàn)榇蠖鄶?shù)接受抗PD－1或抗PD－L1治療的癌癥患者對(duì)治療沒有反應(yīng)，抗αvβ3治療可能使腫瘤對(duì)該軸的破壞敏感，因此與PD－1或PD－L1靶向藥物聯(lián)合使用可能是有效的。

與αvβ3類似，阻斷αvβ8可增強(qiáng)腫瘤中的細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)。與αvβ3相比，腫瘤中的αvβ8表達(dá)通常與PD－L1表達(dá)無關(guān)。αvβ8通過與αvβ3不同的機(jī)制促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，該機(jī)制可能涉及TGF－β。在這種免疫逃避的替代機(jī)制中，活性TGF－β通過與腫瘤細(xì)胞或潛在免疫細(xì)胞上的αvβ8結(jié)合，從其存在于免疫細(xì)胞上的潛伏形式釋放出來。腫瘤基質(zhì)中的活性TGF－β可以阻止T細(xì)胞滲透到腫瘤中，從而保護(hù)腫瘤免受T細(xì)胞攻擊。

αvβ6和成熟的靶點(diǎn)α4β7作為治療靶點(diǎn)引起了廣泛的興趣。在過去5年中，一些新的αvβ6和／或αvβ1整合素抑制劑（大部分為小分子）已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，α4β7定向療法（大部分為抗體）已進(jìn)入后期臨床試驗(yàn)階段。焦點(diǎn)從αvβ3到αvβ6的變化也將下游效應(yīng)器途徑的焦點(diǎn)從血管生成轉(zhuǎn)移到調(diào)節(jié)或抑制TGF－β途徑。臨床試驗(yàn)研究了泛αv抗體abituzumab和intetumumab分別作為單一療法、或聯(lián)合化療和EGFR抑制劑治療結(jié)直腸癌和黑色素瘤的療效。盡管這兩組研究在其主要終點(diǎn)均未取得統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著差異，但有一些證據(jù)表明αvβ6高水平表達(dá)的結(jié)直腸癌患者的療效有所改善。

此外，通過靶向整合素來改善T細(xì)胞粘附和活化也是一種作用機(jī)制。小分子7HP349對(duì)T細(xì)胞中白細(xì)胞特異性整合素αLβ2和α4β1的變構(gòu)激活增強(qiáng)了T細(xì)胞的激活和粘附，從而改善了黑色素瘤和結(jié)腸癌小鼠模型中T細(xì)胞對(duì)腫瘤的滲透。該化合物目前處于第一階段試驗(yàn)。

腫瘤上幾種整合素的水平增加，通過靶向這些整合素可能是特異性靶向腫瘤細(xì)胞的有效策略。這種新方法不是直接抑制整合素，而是利用病變組織中的高局部表達(dá)。到目前為止，人們的工作主要集中在RGD結(jié)合方法上，將藥物結(jié)合物靶向輸送至腫瘤，SGN－B6A是一種整合素靶向的ADC藥物，該藥物可以識(shí)別β6以選擇性靶向?qū)嶓w腫瘤，正處于1期臨床試驗(yàn)（NCT04389632）階段。

此外，博際生物開發(fā)的BJ001是一種整合素靶向的IL－15融合蛋白，通過靶向腫瘤中高表達(dá)的αvβ3， αvβ5和αvβ6得到富集，從而具有降低系統(tǒng)毒性，增強(qiáng)療效的潛力。包括β7亞單位也與許多腫瘤細(xì)胞抗原結(jié)合，也已通過CAR－T細(xì)胞方法靶向多發(fā)性骨髓瘤。

小結(jié)

盡管整合素作為腫瘤藥物開發(fā)的靶點(diǎn)經(jīng)歷過一些挫折，但基于最近對(duì)于整合素新機(jī)制的認(rèn)識(shí)，人們對(duì)其作為腫瘤藥物靶點(diǎn)重新產(chǎn)生了興趣。為了取得成功，目前的整合素項(xiàng)目應(yīng)該注意到已經(jīng)完成的許多整合素靶向試驗(yàn)的關(guān)鍵經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，未來以整合素為目標(biāo)的計(jì)劃應(yīng)側(cè)重于開發(fā)能夠充分測試機(jī)制的分子，穩(wěn)健的目標(biāo)驗(yàn)證，衡量目標(biāo)參與度的臨床研究，以及開發(fā)生物標(biāo)志物來衡量臨床療效。有了這些變化，相信整合素作為靶點(diǎn)將在腫瘤治療上擁有一席之地。

參考文獻(xiàn)：

1．Emerging therapeutic opportunities for integrin inhibitors． Nat Rev Drug Discov． 2021 Sep 17 ： 1–19．

       原文標(biāo)題 : 靶向整合素的藥物開發(fā)