前言

TYRO3、AXL（也稱為UFO）和MERTK組成了TAM受體酪氨酸激酶（RTK）家族。TAM受體信號異常與一系列疾病有關(guān)，包括癌癥、纖維化和病毒感染。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，TAM受體在促進(jìn)凋亡細(xì)胞的吞噬作用、防止高反應(yīng)性免疫反應(yīng)以及調(diào)節(jié)血管完整性和血管通透性方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。此外，TAM受體也被稱為磷脂酰絲氨酸病毒進(jìn)入增強(qiáng)受體（PVEER），因?yàn)樗鼈兡軌蚺c病毒包膜上存在的磷脂酰絲氨酸（PtdSer）相互作用，促進(jìn)病毒進(jìn)入。

在癌癥中，TAM受體激活促進(jìn)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，參與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），維持干細(xì)胞表型、免疫調(diào)節(jié)、血管生成以及對傳統(tǒng)和靶向治療的抵抗。與許多RTK不同，TAM受體很少發(fā)生突變，受體活性的失調(diào)主要是由于其微環(huán)境的基因擴(kuò)增或激活，使其成為理想的治療靶點(diǎn)，而沒有產(chǎn)生突變驅(qū)動的耐藥性的風(fēng)險。大多數(shù)TAM受體抑制劑，包括小分子和生物制劑，主要開發(fā)用于靶向或破壞AXL信號通路。臨床上，AXL抑制劑正在各種腫瘤適應(yīng)癥進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，展現(xiàn)出極具潛力的應(yīng)用前景。

TAM受體家族的結(jié)構(gòu)和信號通路

與許多其他跨膜RTK類似，TAM受體具有一個細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域由兩個免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域組成，這兩個結(jié)構(gòu)域?qū)ε潴w結(jié)合至關(guān)重要，隨后是兩個重復(fù)的III型纖連蛋白。細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域在三種受體之間高度保守，它們都具有該RTKs家族特有的KWIAIES序列。

TAM受體主要與兩種配體相互作用，即生長停滯特異性蛋白6（GAS6）和維生素K依賴性蛋白S1（PROS1）。AXL受體和GAS6之間1:1相互作用導(dǎo)致AXL和GAS6的同源二聚體形成，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)催化結(jié)構(gòu)域的激活。TAM受體催化結(jié)構(gòu)域的自身磷酸化促進(jìn)與磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的p85亞基、SRC家族成員和生長因子受體結(jié)合蛋白2（GRB2）的結(jié)合，導(dǎo)致MEK–ERK信號的激活。

TAM受體的生理功能

TAM受體在各種細(xì)胞過程中具有重要的生理作用，如胎兒發(fā)育和成人組織穩(wěn)態(tài)。它們作為免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子發(fā)揮作用，并促進(jìn)凋亡細(xì)胞的吞噬清除。TAM受體信號傳導(dǎo)對于保存血管完整性同樣至關(guān)重要。此外，TAM受體的異常激活會導(dǎo)致免疫、血管系統(tǒng)和男性生殖系統(tǒng)的異常。

免疫反應(yīng)功能

免疫系統(tǒng)中TAM受體的表達(dá)定位于活化的樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、髓系抑制細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，所有這些都是先天免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子。TAM受體及其配體在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的大小和強(qiáng)度以及維持先天和適應(yīng)性免疫途徑的復(fù)雜穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。

此外，病毒可以通過與GAS6或PROS1的結(jié)合進(jìn)入宿主細(xì)胞。在受體-配體結(jié)合和激活后，TAM受體通過與干擾素-α/β受體-STAT通路相互作用來抑制免疫反應(yīng)。該途徑導(dǎo)致SOCS1和SOCS3介導(dǎo)的Toll樣受體（TLR）信號傳導(dǎo)的抑制和炎癥反應(yīng)的抑制，幫助病毒逃避免疫監(jiān)測。

凋亡細(xì)胞的吞噬清除

TAM受體有助于吞噬作用和清除各種細(xì)胞類型中的細(xì)胞碎片，以維持組織穩(wěn)態(tài)，從而避免過度和致病性炎癥反應(yīng)。例如，視網(wǎng)膜中光感受器外段的消除通常由表達(dá)MERTK的吞噬性視網(wǎng)膜色素上皮進(jìn)行。缺乏MERTK的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞無法清除有毒碎片，由此產(chǎn)生的過度活躍的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致光感受器死亡、視網(wǎng)膜變性，最終導(dǎo)致失明。

維持血管功能

由于GAS6和PROS1對內(nèi)皮細(xì)胞和血小板的生長和維持至關(guān)重要，TAM受體信號傳導(dǎo)與維持血管完整性和通透性有關(guān)。有報道指出，AXL通過與VEGFA的相互作用以及通過PI3K和AKT的信號傳導(dǎo)來促進(jìn)血管生長。AXL的缺失會導(dǎo)致體外和體內(nèi)血管形成受損，而抑制MERTK或TYRO3只會產(chǎn)生輕微效果。

癌癥中的TAM受體信號

已有充分的研究證明，癌癥生長和發(fā)展過程中TAM受體信號異常，這些異常激活的TAM受體可在缺氧和營養(yǎng)缺乏期間驅(qū)動轉(zhuǎn)移，促進(jìn)治療耐藥性，并促進(jìn)癌細(xì)胞存活。

AXL

多項(xiàng)研究表明，在不同組織學(xué)來源的癌癥中，AXL的表達(dá)失調(diào)，GAS6–AXL信號傳導(dǎo)與各種促腫瘤功能相關(guān)。例如，在缺氧條件下，癌細(xì)胞分泌缺氧誘導(dǎo)型轉(zhuǎn)錄因子1和2（HIF1和HIF2），以激活A(yù)XL并促進(jìn)低氧適應(yīng)。

AXL促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，這是一種關(guān)鍵的癌癥轉(zhuǎn)移起始事件，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力。內(nèi)源性AXL信號傳導(dǎo)正向調(diào)節(jié)EMT所需的轉(zhuǎn)錄因子，包括TWIST、ZEB1、ZEB2和SLUG，還促進(jìn)N-鈣粘蛋白的表達(dá)和E-鈣粘蛋白下調(diào)以促進(jìn)EMT。此外，AXL可以促進(jìn)其他關(guān)鍵致癌途徑的激活，如MET、SRC和Ras刺激的致癌途徑，以促進(jìn)EMT。

此外，AXL表達(dá)升高通常與血液學(xué)腫瘤和實(shí)體瘤的治療耐藥性有關(guān)。具體而言，AXL信號被認(rèn)為通過激活A(yù)KT和ERK信號通路介導(dǎo)對EGFR抑制劑西妥昔單抗和放療的耐藥性，并通過調(diào)節(jié)c-ABL的活性來減少腫瘤細(xì)胞凋亡。此外，在對各種酪氨酸激酶抑制劑具有耐藥性的癌癥中經(jīng)常觀察到AXL信號的上調(diào)。

MERTK

與在癌癥中普遍表達(dá)的AXL不同，MERTK表達(dá)升高與血液學(xué)癌癥特別相關(guān)。MERTK在血液學(xué)癌癥中的表達(dá)對于逃避先天免疫監(jiān)測很重要，從而促進(jìn)惡性腫瘤的生長和增殖，如急性淋巴細(xì)胞白血病和急性髓細(xì)胞白血�。ˋML）。30%的兒童B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病出現(xiàn)MERTK異常表達(dá)。

在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，抑制MERTK導(dǎo)致CD206+抗炎M2樣巨噬細(xì)胞減少。盡管單獨(dú)的這種作用不足以延長生存期，但在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤動物模型中，MERTK抑制與放療的結(jié)合導(dǎo)致腫瘤生長顯著減少，M2樣巨噬細(xì)胞向M1樣巨噬細(xì)胞極化轉(zhuǎn)變，并增強(qiáng)促炎免疫反應(yīng)。

TYRO3

TYRO3在多種惡性腫瘤中表達(dá)升高，如鱗狀細(xì)胞癌、肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、神經(jīng)鞘瘤和多發(fā)性骨髓瘤，但其功能作用和臨床相關(guān)性尚不清楚。TYRO3在調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)方面顯示出其獨(dú)特的生物活性。TYRO3調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的分化和功能，破骨細(xì)胞在正常骨重塑中負(fù)責(zé)骨吸收。然而，異常的TYRO3信號傳導(dǎo)會使病理狀況惡化，包括骨質(zhì)疏松癥和骨轉(zhuǎn)移的發(fā)展。這些發(fā)現(xiàn)表明，TYRO3可能是恢復(fù)骨動力學(xué)和防止癌癥骨轉(zhuǎn)移的一個有前途的治療靶點(diǎn)。

非癌癥疾病中的TAM受體

除了癌癥之外，異常的TAM受體信號傳導(dǎo)通常是纖維化、自身免疫性疾病和病毒感染等疾病的重要原因。

纖維化

組織纖維化的特征是慢性炎癥和組織損傷的導(dǎo)致的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）和基質(zhì)元素的廣泛積累。TAM受體家族在纖維化疾病的組織重塑過程中起著關(guān)鍵作用。在肝硬化中，AXL信號傳導(dǎo)被激活以誘導(dǎo)SLUG的轉(zhuǎn)錄，SLUG是EMT的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。此外，AXL與TGF-β相互作用，以SMAD3依賴的方式促進(jìn)α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、膠原和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的沉積。

自身免疫性疾病

自身免疫性疾病的病理學(xué)多種多樣且極其復(fù)雜。然而，大多數(shù)臨床表現(xiàn)與異常免疫復(fù)合物和自身抗體的產(chǎn)生有關(guān)。自身免疫性疾病會促進(jìn)慢性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致正常組織的破壞。TAM受體在免疫調(diào)節(jié)中的一個重要作用是清除凋亡細(xì)胞，這主要由MERTK信號驅(qū)動。在許多自身免疫性疾病中發(fā)現(xiàn)MERTK信號傳導(dǎo)的喪失，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡和多發(fā)性硬化癥。

髓磷脂是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，其破壞是多發(fā)性硬化癥的標(biāo)志。MERTK在調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的髓鞘吞噬作用中發(fā)揮重要作用，小膠質(zhì)細(xì)胞是參與多發(fā)性硬化癥病理的關(guān)鍵免疫細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞活化和隨后的髓鞘再形成需要MERTK�？紤]到這些發(fā)現(xiàn)，激活MERTK是多發(fā)性硬化癥的一種很有前途的治療途徑，有可能減輕髓鞘吞噬作用，增強(qiáng)碎片清除率，減少神經(jīng)炎癥。

病毒進(jìn)入

在整個進(jìn)化過程中，病毒已經(jīng)獲得了躲避先天免疫反應(yīng)以成功進(jìn)入宿主的能力。它們的逃避機(jī)制之一是病毒粒子能夠包裹在包括宿主細(xì)胞質(zhì)膜的脂質(zhì)雙層中，導(dǎo)致病毒吞噬和釋放。這些包膜病毒使用PVEER，包括AXL、MER和TYRO3，進(jìn)入人類宿主細(xì)胞。暴露于PtdSer的包膜病毒可能會在Gla結(jié)構(gòu)域上與GAS6或PROS1形成復(fù)合物，從而使它們能夠利用所有三種TAM受體進(jìn)入細(xì)胞。

除此機(jī)制外，凋亡模擬是包膜病毒以“免疫沉默”方式進(jìn)入宿主細(xì)胞的另一種策略。表達(dá)PtdSer的病毒與表達(dá)TAM受體的宿主細(xì)胞對接，促進(jìn)內(nèi)吞吞噬。對接后，病毒還可以通過促進(jìn)TAM受體介導(dǎo)的TLR信號傳導(dǎo)抑制來抑制炎癥反應(yīng)，使其能夠逃避免疫監(jiān)測。

嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）通過與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）結(jié)合進(jìn)入宿主細(xì)胞。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ACE2水平較低時，GAS6–AXL受體復(fù)合物的存在可以增強(qiáng)SARS-CoV-2的感染。因此，破壞GAS6–AXL–PtdSer復(fù)合物可能是減輕SARS-CoV-2感染嚴(yán)重程度的一種潛在治療方法。

TAM受體抑制劑藥物的開發(fā)

TAM受體抑制劑在癌癥和非癌癥疾病的臨床前和臨床研究中顯示出有希望的結(jié)果。強(qiáng)有力的證據(jù)表明，TAM受體抑制劑與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療相結(jié)合，可以促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)，減少炎癥，改善對癌癥治療的反應(yīng)。隨著對TAM受體信號傳導(dǎo)的日益了解和新藥物的開發(fā)，TAM受體抑制劑代表了一種治療廣泛疾病的有前景的方法。

小分子抑制劑

大多數(shù)TAM受體抑制劑是化小分子，旨在干擾位于細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域上的ATP結(jié)合部分。針對TAM受體的多種小分子正在臨床前和臨床開發(fā)中。

Bemcentinib（BGB324）是一種處于臨床階段的AXL抑制劑，其與MERTK和TYRO3相比對AXL具有50倍至100倍的選擇性。在卵巢癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、間皮瘤、胰腺癌、乳腺癌和肺癌的臨床前模型中驗(yàn)證了Bemcentinib的療效。Bemcentinib目前是臨床開發(fā)中最領(lǐng)先的AXL抑制劑之一，在NSCLC、TNBC和黑色素瘤（NCT03184571、NCT02872259、NCT03184558）中有多個I/II期臨床研究。

RXDX-106是一種泛TAM抑制劑，具有緩慢的解離速率以提高其效力。RXDX-106對小鼠模型中顯示出增強(qiáng)的抗腫瘤作用。然而，2018年3月開始的RXDX-106的1期研究（NCT03454243）于2019年被申辦方終止。

MRX-2843是一種MERTK抑制劑，其也以高效力抑制FLT3。與前幾代化合物相比，MRX-2843顯示出改善的口服生物利用度、增強(qiáng)的溶解度、藥物代謝和藥代動力學(xué)特性。在動物模型中，它表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗癌活性，并降低了T細(xì)胞上PD-1的表達(dá)，導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的治療活性。目前其正在進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以研究在復(fù)發(fā)/難治性轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤（NCT03510104）、多種亞型急性白血�。∟CT04872478、NCT04946890）以及與EGFR抑制劑奧西替尼聯(lián)合治療NSCLC（NCT04762199）中的療效。

Sitravatinib（MGCD516）抑制TAM受體家族的所有成員。該分子在腎細(xì)胞癌、NSCLC、肉瘤和乳腺癌的臨床前模型中顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤功效。Sitravatinib 癥在30多項(xiàng)針對各種實(shí)體瘤類型的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評估，包括與抗PD-1抗體和化療的聯(lián)合治療（NCT04921358，NCT05461794）。

ONO-7475是AXL和MERTK的抑制劑。在表達(dá)AXL、EGFR突變的NSCLC的臨床前模型中，ONO-7475治療使細(xì)胞對EGFR酪氨酸激酶抑制劑敏感，導(dǎo)致腫瘤消退和腫瘤生長延遲。然而，在ONO-7475治療急性白血病患者的臨床試驗(yàn)中，招募被終止（NCT03176277）。

生物藥

近年來，TAM受體靶向療法，包括生物制品和其他新型治療策略，取得了重大進(jìn)展，為治療各種癌癥類型提供了有前景的分子。

Batiraxcept（AVB-S6-500）是一種工程化的超高親和力sAXL誘餌受體。與野生型AXL受體相比，其對GAS6的結(jié)合親和力提高了320倍。batiraxcept在卵巢癌、AML、乳腺癌、腎癌和胰腺癌的臨床前模型中顯示出顯著的抗腫瘤活性。在一項(xiàng)Ib期臨床試驗(yàn)中，batiraxcept與紫杉醇聯(lián)合用藥的患者顯示出34.8%的總有效率，有兩例完全緩解（NCT03639246）。然而，batiraxcept與紫杉醇聯(lián)合的III期研究結(jié)果并未顯示出治療效果的顯著改善（NCT4729608）。目前，該分子正在其他癌癥類型中進(jìn)行探索，包括腎透明細(xì)胞癌（NCT04300140）和胰腺癌（NCT04983407）。

Tilvestamab是一種完全人源化的AXL阻斷抗體，主要結(jié)合AXL受體，與MERTK或TYRO3僅顯示微弱結(jié)合。在功能上，Tilvestamab阻斷GAS6與AXL的結(jié)合，并在AML、NSCLC、胰腺癌和腎癌模型中表現(xiàn)出抗腫瘤活性。Tilvestamab正在一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中測試對復(fù)發(fā)性、對鉑耐藥的高級別漿液性卵巢癌的療效（NCT04893551）。

Enapotamab vedotin（HuMax-AXL-ADC）是一種抗體偶聯(lián)藥物，包括與auristatin E偶聯(lián)的抗AXL抗體，用于靶向消除表達(dá)AXL的癌細(xì)胞。2020年其完成了一項(xiàng)I/II期劑量遞增試驗(yàn)（NCT02988817），用于評估HuMax AXL ADC在實(shí)體瘤患者中的安全性和抗腫瘤活性。不幸的是，由于缺乏足夠的臨床療效，該方案被終止。

Mecbotamab vedotin（CAB-AXL-ADC）是另一種靶向表達(dá)AXL的腫瘤細(xì)胞的抗體偶聯(lián)藥物。其正在進(jìn)行三項(xiàng)II期臨床研究，評估CAB-AXL-ADC作為單一療法或與PD-1抑制劑聯(lián)合治療NSCLC、卵巢癌和其他實(shí)體瘤的安全性和有效性（NCT04681131、NCT03425279、NCT04918186）。

小結(jié)

近年來，我們在理解TAM受體在正常組織穩(wěn)態(tài)和疾病狀態(tài)中的作用方面取得了重大進(jìn)展。令人信服的臨床前研究已經(jīng)促進(jìn)開發(fā)出針對TAM受體家族的治療藥物，包括AXL和MERTK特異性抑制劑。這些分子中的許多正在臨床研究中顯示出有希望的結(jié)果。在接下來的幾年中，期待這些分子的臨床獲得成功，能夠早日造福疾病患者。

參考文獻(xiàn)：

1. Therapeutic targeting of the functionallyelusive TAM receptor family. NatRev Drug Discov. 2023 Dec 13.

       原文標(biāo)題 : TAM受體家族的靶向治療