編者按：腫瘤，是人類最可怕的殺手。無論是對于普通老百姓還是醫(yī)生來說，腫瘤都是一個諱莫如深，難以解決的世紀(jì)難題。在悉達(dá)多·穆克吉的《眾病之王：癌癥傳》中，把人類對抗這個古老病魔的歷史寫得波瀾壯闊，驚心動魄，他是如此描述腫瘤的：“一種古老而神秘的疾病，一篇永不服輸?shù)膽?zhàn)斗檄文，一場你我無法選擇的斗爭�！�

在人類的抗癌史上，人們對腫瘤的治療手段在不斷的進(jìn)步，對腫瘤的認(rèn)知也在不斷提高。從最初的手術(shù)切除，發(fā)展到第二階段的放化療，再到現(xiàn)在的靶向藥物和免疫療法，腫瘤的治療方式在不斷進(jìn)步，腫瘤患者的生存率也在提升。雖然，我們離最終攻克腫瘤還有很遠(yuǎn)，但是相信技術(shù)的進(jìn)步，會讓我們離這個里程碑越來越近。動脈新醫(yī)藥公眾號（biobeat1）希望能夠用我們的文字，記錄創(chuàng)新藥、創(chuàng)新治療、生物領(lǐng)域的發(fā)展，為行業(yè)的進(jìn)步，為各種疾病的治愈做出自己的貢獻(xiàn)。

雖然已經(jīng)是1月，但是北京的艷陽照在蘇南（化名）的身上，已經(jīng)有了初春的感覺。在車上，蘇南的母親在整理病歷、處方等資料，看看還有沒有什么缺失。車停到了一家位于航天橋的藥房附近，一個小時之后，蘇南和母親完成了下一個月的免費(fèi)贈藥領(lǐng)取手續(xù)走了出來。

她們手上的藥品名字是鹽酸埃克替尼片，商品名為凱美納。這是貝達(dá)藥業(yè)于2011年上市的我國具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的以表皮生長因子受體激酶為靶標(biāo)的靶向抗癌藥，第一個適應(yīng)癥是晚期非小細(xì)胞肺癌。

藥盒的左下方印刷有紅色的“后續(xù)免費(fèi)用藥專供”字樣，這是中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會和貝達(dá)藥業(yè)為肺癌患者推出的免費(fèi)用藥活動。項(xiàng)目規(guī)定6個月購買�？颂婺釢M26盒，同時滿足腫瘤無耐藥、無進(jìn)展等條件后，就可以申請后續(xù)的免費(fèi)用藥。從蘇南母親拿到肺癌復(fù)發(fā)的診斷報告開始，目前已經(jīng)吃了兩年的�？颂婺幔�其中一年半為免費(fèi)用藥。

蘇南的母親是在2010年的時候，確診為右下肺中分化腺癌IV期的�！澳鞘且粋�普通的夏日，平時身體健康的母親晚上突然覺得胸口痛，第二天我們兄妹兩人趕緊送去醫(yī)院檢查，最后CT結(jié)果顯示極有可能是中晚期肺癌�！碧K南回憶起當(dāng)時母親剛患病的時候，心情很平靜。“可當(dāng)時完全不是這樣，兄妹兩人抱頭痛哭，感覺天都要塌了。晚期肺癌在我們的心目中，是無法治療的絕癥�！�

雖然在2010年，進(jìn)口靶向藥阿斯利康EGFR激酶抑制劑（TKI）吉非替尼（易瑞沙）已經(jīng)在國內(nèi)上市，但是極其昂貴的價格并不是大多數(shù)患者治療的第一選擇，單月藥費(fèi)接近2萬，普通家庭無法承受。

蘇南也同樣因?yàn)橘M(fèi)用的原因，首先為母親選擇了手術(shù)治療的方案，配合化療完成了第一階段的治療。手術(shù)完成后，蘇南母親的狀態(tài)非常不錯，時常和朋友各地旅行散心，也忘記了曾經(jīng)患過腫瘤這回事。

2016年，蘇南母親復(fù)查發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)，確診肺癌復(fù)發(fā)。好在這個時候，國產(chǎn)的靶向藥埃克替尼已經(jīng)上市，價格要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于吉非替尼。在醫(yī)生的推薦下，蘇南母親開始了靶向治療。而且在半年購買6萬多的藥品之后，后續(xù)的免費(fèi)贈藥項(xiàng)目也大大減輕了蘇南的經(jīng)濟(jì)壓力。

蘇南母親雖然不幸罹患肺癌晚期，但是醫(yī)學(xué)手段的進(jìn)步延長了她的生存時間，從2011年起一直在帶癌生存。這是一個現(xiàn)實(shí)版的《我不是藥神》的故事，但是和電影中結(jié)局不一樣的是，國產(chǎn)創(chuàng)新藥的出現(xiàn)和國家醫(yī)保政策的支持，延長了蘇南母親的生命，挽救了蘇南的家庭。雖然母親的肺癌并沒有完全根治，但是至少沒有進(jìn)展變得更嚴(yán)重。

2017年，埃克替尼降價超過50％，2018年，包括凱美納在內(nèi)的17種抗癌藥物納入國家醫(yī)保目錄，治療費(fèi)用的大幅度降低讓更多的肺癌患者能夠用得起靶向藥。

首款國產(chǎn)靶向抗癌新藥誕生

2002年，貝達(dá)藥業(yè)的三位創(chuàng)始人丁列明、張曉東、王印祥，帶著美國的設(shè)想和創(chuàng)新設(shè)計回國創(chuàng)業(yè)。王印祥博士在研究易瑞沙和特羅凱化學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，找到了EGFR激酶抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式。在此基礎(chǔ)上，經(jīng)過一系列篩選，發(fā)現(xiàn)了埃克替尼這一新的結(jié)構(gòu)式。2003年1月，貝達(dá)藥業(yè)在杭州成立，公司名來自于“Better Medicine，Better Life”。

在經(jīng)歷了前期的基礎(chǔ)藥學(xué)、細(xì)胞學(xué)、酶學(xué)、動物學(xué)等方面研究之后，埃克替尼來到了臨床試驗(yàn)階段。貝達(dá)藥業(yè)團(tuán)隊(duì)基于藥品的信心，想要聯(lián)系北京協(xié)和醫(yī)院主持臨床試驗(yàn)。但是作為國內(nèi)知名醫(yī)院，協(xié)和有非常多的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目在進(jìn)行，貝達(dá)藥業(yè)當(dāng)時也并不為人知，試驗(yàn)請求屢次被拒。

最后，王印祥博士和丁列明博士憑著一股執(zhí)著的精神和深厚的專業(yè)知識，說服協(xié)和醫(yī)院接下了這個項(xiàng)目。2006年，�？颂婺岬呐R床試驗(yàn)同時在北京協(xié)和醫(yī)院和浙大附屬醫(yī)院展開。

臨床試驗(yàn)?zāi)芰Φ娜狈�，是中國�?chuàng)新藥研發(fā)過程中最大的痛點(diǎn)。在中國，由于高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)資源匱乏、審批流程和院內(nèi)機(jī)制不靈活等原因，國內(nèi)臨床試驗(yàn)普遍出現(xiàn)進(jìn)度滯后。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的資質(zhì)認(rèn)證和臨床試驗(yàn)的審批制度復(fù)雜，企業(yè)缺乏經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)學(xué)官，臨床機(jī)構(gòu)缺乏從事臨床研究的人才布局，一定程度上制約著創(chuàng)新藥領(lǐng)域的快速發(fā)展。

雖然貝達(dá)藥業(yè)在早期臨床試驗(yàn)階段，便設(shè)計了一套完備、有說服力的試驗(yàn)方案，最終通過醫(yī)院、病人、企業(yè)三方的配合，把埃克替尼的試驗(yàn)結(jié)果做得非常出色，但是整個試驗(yàn)方案的推進(jìn)也是一波三折。除了初期的臨床試驗(yàn)艱難獲得協(xié)和醫(yī)院的支持，后期試驗(yàn)也遇到了資金鏈斷裂的問題。

�？颂婺嵩趨f(xié)和醫(yī)院的健康受試者實(shí)驗(yàn)過程進(jìn)行得非常安全和順利，緊接著在2007年開展Ⅰ期臨床試驗(yàn)。在Ⅰ期試驗(yàn)獲得比較好的結(jié)果之后，隨后的Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)陸續(xù)獲批。為了將臨床試驗(yàn)做扎實(shí)，貝達(dá)藥業(yè)決定在Ⅲ期試驗(yàn)中采用當(dāng)時已經(jīng)上市的吉非替尼作為對照組，做1：1頭對頭隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)。

ICOGEN Ⅲ期臨床試驗(yàn)

2008年，�？颂婺岬蘑笃谂R床試驗(yàn)啟動前，貝達(dá)藥業(yè)的管理團(tuán)隊(duì)既沒有選擇和生物類似藥的頭對頭，也沒有選擇安慰劑對比，而是選擇了吉非替尼。他們認(rèn)為這樣的方案設(shè)計會使得試驗(yàn)結(jié)果更加有說服力，但也是一個相當(dāng)大膽的決定。

�？颂婺酙COGEN Ⅲ期臨床試驗(yàn)是全球第一個激酶抑制劑互為對照的注冊Ⅲ期臨床試驗(yàn)，而且會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)壓力。當(dāng)時吉非替尼在國內(nèi)的售價達(dá)到了550／片，整個試驗(yàn)光是購買對比參照的吉非替尼（易瑞沙）投入就在2500萬元左右，整個試驗(yàn)成本需要4800萬元。這筆錢，對于當(dāng)時還很弱小的貝達(dá)藥業(yè)來說，無疑是一筆巨大的開銷。

以往的頭對頭試驗(yàn)失敗案例非常多，貝達(dá)團(tuán)隊(duì)和天使投資機(jī)構(gòu)坐在一起，講述了選擇做頭對頭試驗(yàn)的原因，深夜長談后最終說服投資機(jī)構(gòu)按原方案進(jìn)行。2009年1月，�？颂婺岬蘑笃谂R床試驗(yàn)正式啟動。

當(dāng)時幾乎全國最好的腫瘤醫(yī)院都參與了這一試驗(yàn)，PI（主要研究者）由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院孫燕院士擔(dān)任，Co－PI（合作研究者）由中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授擔(dān)任，醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院石遠(yuǎn)凱教授任專家委員會主任委員。

全國包括北京、上海、廣州、南京、杭州、長沙、西安、重慶、長春等9個城市27家醫(yī)院參與多中心試驗(yàn)。試驗(yàn)總?cè)虢M晚期非小細(xì)胞肺癌患者400人，歷經(jīng)10個月后在2009年11月13日完成，剔除一例不合格患者后入組總?cè)藬?shù)399人。埃克替尼組200人，吉非替尼組199人。試驗(yàn)主要觀察的指標(biāo)是無進(jìn)展生存期PFS、疾病進(jìn)展時間TTP和不良反應(yīng)。

同時，貝達(dá)藥業(yè)聘請了國內(nèi)知名的臨床CRO公司泰格醫(yī)藥負(fù)責(zé)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，自己也成立了醫(yī)學(xué)部全程參與。甚至為了確保試驗(yàn)質(zhì)量，王印祥博士和當(dāng)時公司的另一位高管親自當(dāng)起了CRA（臨床監(jiān)查員），親自負(fù)責(zé)全國27家醫(yī)院的臨床督查。

臨床試驗(yàn)開展后，資金壓力一直是丁列明團(tuán)隊(duì)的最大問題。作為當(dāng)時國內(nèi)創(chuàng)新藥的明星項(xiàng)目，科技部“技術(shù)創(chuàng)新基金”、“火炬計劃”、“863專項(xiàng)計劃”，特別是重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)資金一直在為貝達(dá)藥業(yè)提供資金支持，但是巨大的缺口仍然無法彌補(bǔ)。特別是2009年金融危機(jī)的到來，跨國投資機(jī)構(gòu)資金鏈斷裂，已經(jīng)無法支持貝達(dá)藥業(yè)接下來的試驗(yàn)工作。

在這個緊要關(guān)頭上，2010年初，禮來亞洲基金對貝達(dá)藥業(yè)進(jìn)行了A輪投資，這也是禮來亞洲基金近十年來最重要的一筆投資。此次融資主要用于增強(qiáng)貝達(dá)藥業(yè)的研發(fā)產(chǎn)品線，特別是用于完成鹽酸�？颂婺嵩谥袊�的臨床研究和注冊審批。禮來亞洲基金的投資不僅是資金上的支持，更為貝達(dá)藥業(yè)帶來了禮來豐富的市場經(jīng)驗(yàn)和行業(yè)資源。

2010年5月，ICOGEN試驗(yàn)的開盲結(jié)果在杭州進(jìn)行，這是一個令貝達(dá)研發(fā)團(tuán)隊(duì)和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)異常緊張的時刻。一旦結(jié)果不理想，不僅意味著貝達(dá)藥業(yè)近十年的研究心血付諸東流，也意味著投資人、企業(yè)、國家的巨大投資打了水漂。

令人興奮的是，最后的開盲結(jié)果顯示，�？颂婺峋哂泻芎玫呐R床效果，二、三線治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者療效和吉非替尼相當(dāng)，不良反應(yīng)更少。

整體曲線相比吉非替尼略高，主要終點(diǎn)PFS（月），�？颂婺釣�4．6月，吉非替尼為3．4月，中位PFS提高了1．2個月，沒有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。次要終點(diǎn)TTP，�？颂婺嶂形籘TP延長了1．5個月，存在統(tǒng)計學(xué)差異。常見不良反應(yīng)�？颂婺岣�少，總不良事件統(tǒng)計為60．5％，吉非替尼為70．4％，埃克替尼的安全性更好、患者耐受度更佳。