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噬菌體藥物行業(yè)研究及投資建議:超30億元行業(yè)合作,它能否從耐藥性細(xì)菌中解救人類?

篇前語:談起耐藥性細(xì)菌,一般人也許覺得離我們還比較遙遠(yuǎn)。但實(shí)際上,耐藥性細(xì)菌的全球性威脅已經(jīng)是山雨欲來,尋找有效的新對抗手段迫在眉睫。

從去年年末到今年年初,在噬菌體抗感染領(lǐng)域連續(xù)發(fā)生了三例大型的合作交易:

Locus Biosciences$8.18億授權(quán)強(qiáng)生開發(fā)及商業(yè)化其工程化噬菌體技術(shù)平臺(tái)及管線

Bioharmony Therapeutics勃林格殷格翰簽訂了總價(jià)值$5億的噬菌體裂解酶在研產(chǎn)品授權(quán)協(xié)議

iNtRon Biotechnology也與Roivant達(dá)成了總價(jià)值$6.67億的一噬菌體裂解酶藥物的授權(quán)

令人不禁對噬菌體刮目相看。

噬菌體有可能從耐藥性細(xì)菌中解救人類嗎?它究竟是何方神圣?該領(lǐng)域的研究目前到了什么階段?有哪些投資機(jī)會(huì)和投資邏輯?本文將為讀者一一道來。

抗生素在細(xì)菌耐藥性面前陷入僵局

細(xì)菌耐藥性對人類健康造成巨大挑戰(zhàn)

青霉素在二戰(zhàn)期間的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用,標(biāo)志著人類對抗細(xì)菌感染步入了抗生素時(shí)代。青霉素和隨后出現(xiàn)的頭孢類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、碳青霉烯類等各種類型的抗生素在幫助人類對抗細(xì)菌感染性疾病方面立下了赫赫戰(zhàn)功。迄今為止,仍然是人們治療感染的重要手段。

然而,細(xì)菌在抗生素的選擇壓力下會(huì)通過突變產(chǎn)生耐藥性。由于傳統(tǒng)抗生素的多年使用,近年來,細(xì)菌耐藥日益成為全球范圍的公共健康問題。尤其是細(xì)菌間的耐藥基因傳遞導(dǎo)致了多重耐藥菌甚至超級(jí)細(xì)菌的出現(xiàn),使人類面臨著無藥可用的不利局面,嚴(yán)重威脅著人類的健康。

據(jù)2016年英國政府的一份報(bào)告顯示,目前每年因細(xì)菌耐藥造成約70萬死亡病例,如果不加以控制,到2050年這一數(shù)字將攀升至1000萬,與目前每年死于癌癥的人數(shù)相當(dāng)。另一份美國的2013年的報(bào)告顯示,單單在美國,每年患上因耐藥性細(xì)菌導(dǎo)致的嚴(yán)重感染的人數(shù)高達(dá)200萬人,導(dǎo)致的直接醫(yī)療支出高達(dá)200億美元。

下圖來自RAND的一份研究報(bào)告(圖中人口單位:百萬人),報(bào)告預(yù)計(jì)按目前醫(yī)療水平,到2050年,細(xì)菌抗生素耐藥率將提高到14%,全球感染上多重耐藥菌的人數(shù)將高達(dá)4.44億人。對有效的治療手段的需求已經(jīng)刻不容緩。

新型抗生素研發(fā)困境重重

面對日益嚴(yán)峻的細(xì)菌耐藥威脅,人們也在積極投入新型抗生素的開發(fā),然而新型抗生素的進(jìn)展并不如人意,尤其是進(jìn)入21世紀(jì)以來,新型抗生素的研發(fā)進(jìn)展趨緩。據(jù)統(tǒng)計(jì),21世紀(jì)10年代在美國新上市的抗生素?cái)?shù)量陷入新低,僅為9個(gè),不到20世紀(jì)80年代或90年代獲批數(shù)量(分別為29個(gè)和23個(gè))的一半。

更嚴(yán)重的是,這些上市藥物的市場表現(xiàn)大部分不如人意,除了達(dá)托霉素等少數(shù)成為重磅藥物外,大部分藥物的市場表現(xiàn)十分平庸,這嚴(yán)重打擊了人們研發(fā)新型抗生素的積極性。

新型抗生素回報(bào)有限,開發(fā)陷入低谷的原因是多方面的。

一方面,大部分新藥的處方量很低,且沒有相匹配的高定價(jià):從保護(hù)新藥的角度看,為避免細(xì)菌對新藥產(chǎn)生耐藥性陷入無藥可用的局面,新藥往往在臨床最后一線使用,因此使用量遠(yuǎn)小于一線用藥。而新藥的研發(fā)成本高達(dá)數(shù)億美元以上,為收回新藥的研發(fā)成本,研發(fā)企業(yè)只能將新藥給予高定價(jià)。

但在目前醫(yī)藥主流國家的支付環(huán)境下,抗生素的高定價(jià)難以獲得支付方的支持,這反過來又限制了新藥的處方量。

另一方面,新型抗生素解決臨床問題的能力其實(shí)比較有限,原因在于:在細(xì)菌耐藥性出現(xiàn)前,由于將出現(xiàn)的耐藥機(jī)制不明,人們難以提前進(jìn)行新藥研發(fā)。而在細(xì)菌出現(xiàn)耐藥性變異后,新藥均需要數(shù)年的時(shí)間完成從立項(xiàng)到上市的全流程。這種研發(fā)周期的滯后性造成新藥永遠(yuǎn)在追趕細(xì)菌變異的腳步,實(shí)際上并不能充分滿足臨床治療的需求。

解決細(xì)菌耐藥性或需另辟蹊徑

從上述的分析,能解決目前臨床問題的理想抗菌藥應(yīng)具有以下特點(diǎn):

(1) 適應(yīng)癥人群大,最好能一線使用。廣泛的使用人群能降低藥品高定價(jià)的壓力,這不僅容易獲得支付方的支持,甚至能由患者較容易地承擔(dān)而無需完全依賴醫(yī)療保障系統(tǒng);

(2) 臨床效果卓著,較原有治療方案能顯著降低感染的死亡率。如果是作為臨床一線用藥,最好還能有效預(yù)防耐藥性感染的出現(xiàn),這樣不僅能起到降低死亡率的效果,還能有效降低因治療耐藥性感染而產(chǎn)生的高額醫(yī)療支出;

(3) 具有獨(dú)特的殺菌機(jī)制,藥效不受目前細(xì)菌耐藥機(jī)制的影響(無交叉耐藥)。同時(shí)細(xì)菌不易發(fā)展出耐藥性,或是在耐藥性出現(xiàn)后可以快速發(fā)展迭代予以克制;

(4) 具有成本比較便宜、易于保存和使用等特點(diǎn)。以上第三個(gè)特點(diǎn)是傳統(tǒng)抗生素所難以提供的,因此目前科學(xué)家們也在積極研究抗菌肽、噬菌體等完全不同于傳統(tǒng)抗生素的新型抗菌手段。其中,噬菌體作為一種天然存在的細(xì)菌克星以及其一系列特性,使其再度受到人們的密切關(guān)注。

噬菌體有望成為對抗耐藥性細(xì)菌的新武器

細(xì)菌的天敵

噬菌體(becteriophage,phage)是能感染細(xì)菌、真菌、放線菌或螺旋體等微生物的病毒的總稱,隨著細(xì)菌進(jìn)化了億萬年,是細(xì)菌的天敵。噬菌體可存在于多種生態(tài)環(huán)境中,種類繁多,數(shù)量多達(dá)1031,約為細(xì)菌數(shù)量的10倍。

噬菌體可分為烈性噬菌體和溫和噬菌體(也叫溶原性噬菌體)。烈性噬菌體是指凡在短時(shí)間內(nèi)能連續(xù)完成噬菌體裂解周期而實(shí)現(xiàn)其繁殖的噬菌體。烈性噬菌體進(jìn)入菌體后就改變了宿主的性質(zhì),使之成為制造噬菌體的工廠,大量產(chǎn)生新的噬菌體,并通過釋放裂解酶導(dǎo)致菌體裂解死亡,同時(shí)釋放出大量的新噬菌體去感染更多的宿主菌。

溫和噬菌體是指凡吸附并侵入細(xì)胞后,噬菌體的 DNA 只整合在宿主的核染色體組上,并可長期隨宿主 DNA 的復(fù)制而進(jìn)行同步復(fù)制,在一般情況下不進(jìn)行增殖和引起宿主細(xì)胞裂解的噬菌體。目前具有抗感染實(shí)用價(jià)值的噬菌體均屬于烈性噬菌體。溫和噬菌體不能殺滅細(xì)菌,相反地,可能會(huì)起到幫助耐藥基因傳遞的作用。

獨(dú)特的殺菌機(jī)制

每種噬菌體通過對細(xì)菌表面的特定受體進(jìn)行識(shí)別,特異性地分辨出所針對的細(xì)菌類別,對其進(jìn)行侵襲(包括烈性噬菌體和溫和噬菌體)及殺傷(僅指烈性噬菌體)。

烈性噬菌體的裂解周期包括吸附、侵入、增殖、裝配、裂解(通過產(chǎn)生裂解酶來實(shí)現(xiàn))等五個(gè)環(huán)節(jié)(見下圖),實(shí)現(xiàn)自身的復(fù)制和對目標(biāo)細(xì)菌的裂解。噬菌體裂解細(xì)菌的過程十分高效,據(jù)研究,從一個(gè)噬菌體開始,在經(jīng)過4個(gè)裂解周期后,能裂解多達(dá)數(shù)十億個(gè)宿主細(xì)菌。

細(xì)菌固然有可能產(chǎn)生對噬菌體的抵抗性,但這些抵抗性在機(jī)制上與傳統(tǒng)抗生素的耐藥性完全不同,——一般而言,細(xì)菌有可能通過Crispr/Cas9等途徑排除噬菌體的基因,或者改變表面受體的類型使噬菌體無法識(shí)別等機(jī)制產(chǎn)生對噬菌體的抵抗性——因此,噬菌體與抗生素兩者無交叉耐藥。

此外,噬菌體對不帶有所針對受體的細(xì)菌類別及真核細(xì)胞沒有傷害,對人體細(xì)胞具有高度的安全性。

悠長的應(yīng)用歷史

從首次發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在,噬菌體的研究和應(yīng)用已經(jīng)經(jīng)歷了上百年的歷史。噬菌體的發(fā)現(xiàn)可追溯到1896年,英國細(xì)菌學(xué)家Hankin在印度的河流中發(fā)現(xiàn)了有抗菌活性的物質(zhì)。這種物質(zhì)是可過濾的、熱不穩(wěn)定的,并發(fā)現(xiàn)它限制了霍亂病的流行。

1915年,英國微生物學(xué)家Frederick Twort報(bào)道,在研究牛痘病毒時(shí),發(fā)現(xiàn)存在某種物質(zhì),能通過微孔濾器并摧毀培養(yǎng)的細(xì)菌。他用簡短的筆記的形式公布了這一發(fā)現(xiàn),但是在當(dāng)時(shí)并沒有引起人們的重視。

隨后在1917年,加拿大的Félix d'Herelle在法國巴斯德研究所中又獨(dú)立地發(fā)現(xiàn)痢疾桿菌噬菌體。隨后d'Hérelle進(jìn)行了大量的研究,同時(shí)嘗試?yán)檬删w治療人體細(xì)菌感染,取得了很大的成就,多次獲得諾貝爾獎(jiǎng)提名(但最終未獲獎(jiǎng))。

步入20世紀(jì)20年代,人們開始積極使用噬菌體治療各類細(xì)菌性感染。盡管當(dāng)時(shí)人們對噬菌體的殺菌機(jī)制并不了解,仍然取得了一定的成功。20世紀(jì)40年代是噬菌體研究的重要時(shí)期,這個(gè)時(shí)期主要關(guān)注噬菌體的吸附、侵入、復(fù)制、組裝、釋放這一系列由親代到子代的生命周期的研究,人們對噬菌體的殺菌機(jī)制逐漸有了深入的了解。

然而,青霉素在二戰(zhàn)期間的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用,改變了人類對抗細(xì)菌的歷史進(jìn)程。在當(dāng)時(shí),抗生素治療不僅有效性突出,其廣譜性也使人們在用藥前無需做嚴(yán)格的菌種鑒定。抗生素的這些優(yōu)點(diǎn)使它迅速占據(jù)了抗菌舞臺(tái)的中心,使得西方科學(xué)家們逐漸喪失了使用和研究噬菌體的興趣。

而相反的,由于隔離于西方抗菌素技術(shù)的發(fā)展,俄羅斯科學(xué)家們持續(xù)發(fā)展噬菌體療法。在二戰(zhàn)期間,蘇聯(lián)主要使用噬菌體治療士兵的多種細(xì)菌性疾病,如痢疾及壞疽。2012年出版的一本專著《A Literature Review of the Practical Application of Bacteriophage Research》覆蓋了相關(guān)文獻(xiàn)。

延續(xù)到了今天,在許多東歐國家仍有比較廣泛地使用噬菌體,例如格魯吉亞等國還有主要的噬菌體治療研究所。

抗生素自研發(fā)以來,一直被認(rèn)為是預(yù)防和治療細(xì)菌病的有力武器。但是近年來,由于對抗生素的使用缺乏管制,藥物大量濫用,致使多種致病菌產(chǎn)生耐藥性,藥物的治療效果顯著下降。并且由于細(xì)菌耐藥基因的相互傳遞,耐藥菌的耐藥譜也在不斷的擴(kuò)大,出現(xiàn)了多重耐藥菌甚至超級(jí)細(xì)菌。

與此同時(shí),如前所述,新型抗生素?cái)?shù)量的顯著下降,也令人們的抗菌武器庫捉襟見肘,助長了耐藥性細(xì)菌感染的威脅。除此以外,人們也發(fā)現(xiàn)抗生素的使用有可能造成腸道菌群紊亂,引發(fā)炎癥性腸病和艱難梭菌感染等致命性疾病。新抗菌手段的需求迫在眉睫。

在這種情況下,噬菌體作為治療細(xì)菌感染的手段,重新引起了西方科學(xué)家的關(guān)注和積極探索,一些噬菌體的成功臨床應(yīng)用個(gè)案被陸續(xù)報(bào)導(dǎo)。

例如2012年,美國康涅狄格州報(bào)導(dǎo)了一起利用噬菌體治愈頑固性胸腔感染的例子。2016年,加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校(UCSD)報(bào)道了一起利用噬菌體治愈鮑曼不動(dòng)桿菌感染者的例子,且隨后同一團(tuán)隊(duì)還陸續(xù)治愈了5個(gè)感染患者。這些案例取得的積極結(jié)果,增強(qiáng)了人們對噬菌體療法的信心和期望。

不可忽視的是,在這五六十年間,多種學(xué)科和工程技術(shù)均取得了長足的發(fā)展,人們對噬菌體的治療機(jī)制有了清晰的了解,并克服了噬菌體表征、生產(chǎn)、質(zhì)控、保存方面的一系列挑戰(zhàn),這些都為噬菌體在醫(yī)療領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)化使用奠定了良好的基礎(chǔ)。

額外值得一提的是,即使在美國,噬菌體用于食品處理也已經(jīng)有十多年的歷史,主要用于李斯特菌等致病菌的殺滅,具有效力高、無殘留等突出優(yōu)點(diǎn),其安全性得到了長時(shí)間使用的驗(yàn)證。

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