噬菌體的特點(diǎn)和臨床應(yīng)用潛力

根據(jù)噬菌體的特性及目前的研究，科學(xué)家們認(rèn)為，與傳統(tǒng)的治療方案相比，噬菌體殺菌方案具有用量少、效力強(qiáng)、特異性高、副作用低等特點(diǎn)，具體總結(jié)于下表左列。這些特點(diǎn)不僅使噬菌體在對抗耐藥性細(xì)菌方面有顯著價值，同時也有助于避免對正常細(xì)菌的殺傷，不致造成菌群紊亂并引起一系列問題，其臨床應(yīng)用價值總結(jié)于下表右列。

正是由于噬菌體展現(xiàn)了這些優(yōu)異的特性和巨大的應(yīng)用潛力，無怪乎強(qiáng)生、勃林格殷格翰等國際著名藥企對它另眼相看，不惜投入重金也要在這個領(lǐng)域占據(jù)一席之地。

噬菌體藥物的研發(fā)和監(jiān)管在國外迅速發(fā)展，國內(nèi)有待迎頭趕上

由于噬菌體屬于微生物，具有一系列不同于傳統(tǒng)藥物的特性，因而傳統(tǒng)藥物的研究方式和監(jiān)管路徑并不適用于噬菌體藥物，客觀上也成為了噬菌體療法發(fā)展的主要障礙。故在討論噬菌體療法的研發(fā)進(jìn)展的同時，也有必要對不同國家地區(qū)的監(jiān)管政策作深入的了解。

國外：監(jiān)管部門積極配合，研發(fā)企業(yè)活躍

在這里，我們主要討論監(jiān)管嚴(yán)格的歐美國家的業(yè)界進(jìn)展。

在美國，F(xiàn)DA于2016年5月，允許了第一個體表給藥的噬菌體療法的臨床試驗(yàn)。2019年1月，允許了第一個靜注給藥的噬菌體療法的臨床試驗(yàn)。這兩個事件標(biāo)志著世界最大醫(yī)藥市場的監(jiān)管路徑已經(jīng)開放。

由于噬菌體藥物的特殊性和歷史安全性，F(xiàn)DA無需企業(yè)在申報臨床時提交噬菌體藥物的藥代動力學(xué)和毒理實(shí)驗(yàn)研究資料。

特別地，據(jù)2017年FDA召開的關(guān)于噬菌體療法的研討會的記錄顯示，F(xiàn)DA有可能在考慮將噬菌體藥物納入到類似于疫苗的監(jiān)管方式中，即允許產(chǎn)品在必要時（如：耐藥性出現(xiàn)時）進(jìn)行一些噬菌體組成的增改而無需重新進(jìn)行臨床試驗(yàn)及申報。如果上述監(jiān)管方式最終實(shí)現(xiàn)的話，噬菌體將較傳統(tǒng)抗生素具有一個巨大的優(yōu)勢——成為一個可以迅速進(jìn)化的藥物，以對付對原有配方產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌。

此外，除常規(guī)監(jiān)管途徑外，F(xiàn)DA已多次給予噬菌體藥物用于緊急情況下（compasionate use）的臨床使用的綠色審批通道。

在歐洲，EMA認(rèn)為現(xiàn)有的任何藥品的監(jiān)管路徑均不適用于噬菌體療法，需要為噬菌體療法制定較為獨(dú)特的監(jiān)管路徑。

但總體上，歐洲對于噬菌體的態(tài)度較為開放和樂觀。歐盟此前已經(jīng)資助了一個跨國家的噬菌體療法多中心臨床研究計劃（Phagoburn計劃），法國、比利時和荷蘭的科學(xué)家也進(jìn)行過感染大腸桿菌和綠膿桿菌的燒傷患者的噬菌體治療臨床試驗(yàn)。

從2015年6月EMA召開的噬菌體治療應(yīng)用研討會上可以看到，EMA強(qiáng)烈鼓勵藥品開發(fā)商和監(jiān)管當(dāng)局要就監(jiān)管框架如何支持和提供適當(dāng)?shù)撵`活性來界定將要進(jìn)行的噬菌體試驗(yàn)和研究進(jìn)行持續(xù)對話，以幫助證明噬菌體療法的安全性和有效性，并在臨床實(shí)踐中予以引入。會上也同樣討論了將噬菌體藥物納入到類似于疫苗的監(jiān)管方式中。

由于監(jiān)管路徑相對清晰、開放和溝通機(jī)制的完善，在國外已有相當(dāng)數(shù)量的噬菌體或噬菌體裂解酶（屬酶類生物藥，監(jiān)管路徑相對清晰）領(lǐng)域的活躍研發(fā)公司。

部分代表性公司的名稱、主要管線及研發(fā)階段、融資／合作信息總結(jié)于下表，其中也包括了文章開頭提到的Locus Biosciences、iNtRon Biotechnology和Bioharmony Therapeutics三家公司：

由上表可見，國外噬菌體公司的治療領(lǐng)域覆蓋相對廣泛，包括皮膚感染、胃腸道感染和系統(tǒng)性感染等多個感染領(lǐng)域。并且公司很多公司在融資、合作等領(lǐng)域非常活躍，持續(xù)受到投資方和大型藥企的關(guān)注。

國內(nèi)：監(jiān)管路徑不清晰，研發(fā)企業(yè)相對較少

相對而言，由于國內(nèi)噬菌體藥品監(jiān)管法規(guī)尚未完善，目前尚無噬菌體療法的臨床試驗(yàn)在國內(nèi)開展。

與之相對的，據(jù)公開信息，國內(nèi)目前僅有菲吉樂科、大連漢信、上海高科等少數(shù)幾家企業(yè)在進(jìn)行人用噬菌體藥物的開發(fā)，且除了菲吉樂科外基本無披露研發(fā)進(jìn)展。這幾家公司的基本情況列于下表中：

隨著中國加入ICH，以及在監(jiān)管方式逐漸向歐美國家接軌的趨勢之下，預(yù)計在不久的將來，CDE會出臺與國外監(jiān)管方式類似但又符合國內(nèi)情況的監(jiān)管路徑，期望屆時國內(nèi)人用噬菌體藥物的研發(fā)會進(jìn)入一個活躍的新階段。

噬菌體有豐富的技術(shù)及應(yīng)用發(fā)展方向

噬菌體雞尾酒制劑

噬菌體具有嚴(yán)格的宿主特異性，這是噬菌體治療的優(yōu)點(diǎn)，但過窄的抗菌譜導(dǎo)致在使用前需要對細(xì)菌進(jìn)行檢驗(yàn)，并且可能會增加細(xì)菌耐噬菌體出現(xiàn)的頻率，這在較大程度上限制了噬菌體的臨床應(yīng)用，在單種噬菌體制劑上體現(xiàn)得尤為明顯。而將多種具有不同抗菌譜的噬菌體制成混合制劑（即雞尾酒、Phage cocktail）可以很好地擴(kuò)展產(chǎn)品的抗菌譜。

在格魯吉亞的Eliava噬菌體治療中心和波蘭的Wroclaw市的噬菌體治療中心，噬菌體雞尾酒療法已被應(yīng)用了數(shù)十年。其中Eliava治療中心的雞尾酒制劑平均每8個月變換更新一次，以保證療效的有效性。

與此同時，近年來也有許多基于雞尾酒療法的動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)被報道，大部分試驗(yàn)結(jié)果顯示該種應(yīng)用噬菌體的方式克服了單種噬菌體抗菌譜窄的劣勢，并可降低細(xì)菌耐藥出現(xiàn)的頻率，具有較好的應(yīng)用價值，是目前噬菌體治療的主要發(fā)展方向之一。

與抗生素聯(lián)合使用

噬菌體與抗生素具有完全不同的殺菌／抑菌機(jī)制。據(jù)大量文獻(xiàn)報道，兩者聯(lián)合使用能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，能恢復(fù)耐藥菌對抗生素的敏感性，且能減少耐藥菌產(chǎn)生的幾率。

在多個動物實(shí)驗(yàn)上的結(jié)果顯示，接受噬菌體／抗生素聯(lián)合治療的感染動物其存活率遠(yuǎn)優(yōu)于單用抗生素的動物。這些發(fā)現(xiàn)提示與抗生素聯(lián)合使用可能是更合適的噬菌體運(yùn)用方式。

同樣重要的是，比起單用噬菌體，這種使用方式比較不依賴在用藥前對菌種進(jìn)行鑒定。此外在臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計上，該種用藥定位可能更易獲得監(jiān)管部門和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。

基因編輯噬菌體

近年來，隨著分子生物學(xué)、測序、基因編輯等技術(shù)以及各種組學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，人們對噬菌體的認(rèn)知不再局限于形態(tài)學(xué)觀察和簡單的生化特性鑒定，而是可以從遺傳學(xué)水平上全面解析、編輯甚至合成噬菌體。

目前，已有多種技術(shù)如CRISPR－Cas、BRED和YAC可以實(shí)現(xiàn)噬菌體的編輯。對噬菌體的遺傳學(xué)改造可以改變或擴(kuò)展噬菌體的宿主譜，也可以賦予噬菌體多種特性，包括控制復(fù)制和裂解的速度以控制細(xì)菌內(nèi)毒素的釋放、增強(qiáng)噬菌體在生物循環(huán)系統(tǒng)中的存活能力等等，對噬菌體療法來說是如虎添翼。

然而，受限于各國對轉(zhuǎn)基因技術(shù)的態(tài)度不一，基因編輯噬菌體在某些國家地區(qū)的監(jiān)管路徑和醫(yī)療接受方面可能會遇到一些挑戰(zhàn)，或至少需要一些額外的支持性數(shù)據(jù)。

同時，由于對基因編輯噬菌體逃逸到環(huán)境中可能產(chǎn)生的后果存在不確定性和顧慮，也意味著它們在使用上可能會受到更嚴(yán)格的監(jiān)管。

應(yīng)用噬菌體的活性物質(zhì)，如裂解酶

在感染末期，噬菌體通過裂解酶裂解宿主菌，是噬菌體實(shí)現(xiàn)殺菌作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。內(nèi)溶素（endolysin）是目前研究和應(yīng)用最多的一種噬菌體裂解酶，可特異性作用于細(xì)菌細(xì)胞壁。

與噬菌體相比，裂解酶具有不可增殖，易于定向給藥、較小細(xì)菌抗性等差異點(diǎn)，同時作為生物大分子，其監(jiān)管路徑相比噬菌體更為明確。近年來，內(nèi)溶素已被用于多種細(xì)菌感染的防治。隨著對裂解酶結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的深入研究以及修飾技術(shù)的進(jìn)步，裂解酶也有望成為噬菌體一種極有價值的應(yīng)用形式。