今年是新中國成立70周年。在國慶前夕，動脈網(wǎng)特別策劃“醫(yī)療創(chuàng)新系列報(bào)道”，通過我們對醫(yī)療各領(lǐng)域新技術(shù)新產(chǎn)品的報(bào)道梳理，試圖還原醫(yī)療產(chǎn)業(yè)在國家倡導(dǎo)自主創(chuàng)新大背景下所取得的成就。

過去的五年是中國創(chuàng)新藥蓬勃發(fā)展的五年，2018年藥審中心批準(zhǔn)了9個(gè)國產(chǎn)1類創(chuàng)新藥，創(chuàng)歷史新高。近年來批準(zhǔn)的國產(chǎn)創(chuàng)新藥中不乏代表性產(chǎn)品，如緊隨世界步伐的三款國產(chǎn)PD－1單抗，中國首發(fā)全球新藥羅沙司他，中國自主研發(fā)的First in Class藥物本維莫德等。這些都是國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)不懈努力的關(guān)鍵成果。

除了創(chuàng)新藥行業(yè)自身的努力，政策加資本打造的中國創(chuàng)新藥新環(huán)境更是起到了關(guān)鍵性的輔助作用。

從國家政策層面，國家機(jī)關(guān)連續(xù)發(fā)文，為創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展打下政策基礎(chǔ)；從資本市場方面，港股和科創(chuàng)板的接連開放為國內(nèi)的創(chuàng)新藥企業(yè)帶來了更多的資金來源；從國際接軌方面，中國加入ICH直接將中國的創(chuàng)新藥行業(yè)與國際串聯(lián)，將國產(chǎn)創(chuàng)新藥帶到了更大的舞臺上。

政策先行，三駕馬車驅(qū)動創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展

44號文以來國家有關(guān)促進(jìn)創(chuàng)新藥發(fā)展的主要政策

2015年8月，國務(wù)院印發(fā)的國發(fā)〔2015〕44號《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（以下簡稱44號文）正式拉開了國內(nèi)創(chuàng)新藥監(jiān)管改革的大幕。44號文之后，廳字〔2017〕42號《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（以下簡稱42號文）再一次對44號文中提到的內(nèi)容進(jìn)行了強(qiáng)調(diào)，尤其突出了“促進(jìn)藥品創(chuàng)新和仿制藥發(fā)展”、“改革臨床試驗(yàn)管理”、“加快上市審評審批”、“加強(qiáng)藥品醫(yī)療器械全生命周期管理”等幾個(gè)要點(diǎn)。

如今回頭看來，44號文和42號文在近幾年的創(chuàng)新藥相關(guān)政策中，起到了統(tǒng)領(lǐng)全局的作用。兩份文件中提到的幾大要點(diǎn)，都在經(jīng)過幾年的驗(yàn)證后，最終加入了2019年最新修訂的《藥品管理法》，成為正式的法律法規(guī)。

除了從概念上強(qiáng)調(diào)鼓勵(lì)創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展之外，在近幾年的醫(yī)藥新政中，臨床審批加速、藥品審評審批加速和藥品上市許可持有人制度可以稱得上的相關(guān)部門用實(shí)際行動促進(jìn)行業(yè)發(fā)展的三駕馬車。

1．臨床審批加速：從18個(gè)月到2個(gè)月

在默示許可制度出臺之前，從開始申報(bào)到最后拿到批件，臨床試驗(yàn)審批一般要18個(gè)月左右。而這個(gè)時(shí)間，在澳大利亞是5天，美國、韓國是1個(gè)月，新加坡是1—2個(gè)月，歐盟是3個(gè)月，印度、俄羅斯是3—4個(gè)月。

更大的問題在于，這18個(gè)月的時(shí)間中，實(shí)際審批的時(shí)間大概就只有兩個(gè)月，其余時(shí)間都花在各種不必要的流程中。報(bào)藥審中心審批之前，先要報(bào)省局審核；報(bào)到藥審中心之后還要排隊(duì)，短則數(shù)月，長則一年；審評之后還不能直接上臨床，藥審中心的審評報(bào)告要轉(zhuǎn)到注冊司審查，注冊司審查之后批件還要轉(zhuǎn)到省局走內(nèi)部程序，幾經(jīng)周轉(zhuǎn)到了企業(yè)手上，又耽誤了幾個(gè)月時(shí)間。所以臨床試驗(yàn)審批一直是我國創(chuàng)新藥企業(yè)長期以來心頭的痛。

44號文發(fā)布后，CFDA（現(xiàn)NMPA）積極響應(yīng)，并迅速在2015年底出臺了《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于藥品注冊審評審批若干政策的公告》�！豆�告》中將仿制藥的生物等效性試驗(yàn)由審批制改為備案制，首先在仿制藥上進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批提速的嘗試。

2018年7月27日，藥審中心發(fā)布2018第50號文件《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評審批程序的公告》（以下簡稱50號文）。50號文正式說明：自受理繳費(fèi)之日起60日內(nèi)，未收到藥審中心否定或質(zhì)疑意見的，申請人可以按照提交的方案開展臨床試驗(yàn)。

不僅政策上跟進(jìn)迅速，藥審中心在執(zhí)行上也毫不含糊。2018年11月5日，CDE官網(wǎng)主頁熱點(diǎn)欄目中，增加了“臨床試驗(yàn)?zāi)�示許可公示”一欄，并在當(dāng)日公布了8個(gè)獲默許的受理號。此時(shí)距50號文發(fā)布才剛剛過去了三個(gè)多月的時(shí)間。我國的臨床試驗(yàn)申報(bào)程序正式進(jìn)入默示許可時(shí)代。

默示許可從制度層面上大刀闊斧的砍掉了此前冗余的審批流程。藥審中心在收到申報(bào)資料后5日內(nèi)完成形式審查。符合要求或按照規(guī)定補(bǔ)正后符合要求的，發(fā)出受理通知書。再加上受理后的60天許可，一項(xiàng)申請材料齊全的臨床試驗(yàn)，從申報(bào)到開展臨床試驗(yàn)只需要65天的時(shí)間，比此前的審批速度加快了一年半。自默示許可公示欄開啟后，已經(jīng)有1040個(gè)臨床試驗(yàn)以默示許可的方式通過審批。臨床實(shí)驗(yàn)審批加速卓有成效。

2．上市審批加速：消化積壓批件，創(chuàng)建優(yōu)先審評機(jī)制

2015年9月，等待審評審批的藥品注冊申請達(dá)到了近22000件的高峰。國務(wù)院的44號文在這時(shí)看準(zhǔn)時(shí)機(jī)，拍到了不斷上升的曲線頂端。在政策推動下，國家食藥監(jiān)也在年底發(fā)布了更具體的政策指向，要求對八大類藥品實(shí)現(xiàn)單獨(dú)排隊(duì)，加快審評審批。

排隊(duì)等待審評審批的注冊申請數(shù)量變化情況

新政之下，藥審中心開始加速消化此前積壓的大量藥品申請，到2017年12月，待審數(shù)量已經(jīng)從22000銳減到4000件，初步完成了44號文中國務(wù)院提出的工作目標(biāo)。

NDA審評用時(shí)逐年變化

同時(shí)，藥品審批的平均時(shí)長也得到了極大的壓縮。2017年的藥品NDA審評時(shí)長中位數(shù)已經(jīng)縮短到了180天左右，而這一數(shù)字在2013年是400天以上。

2017年12月，CFDA發(fā)布《總局關(guān)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新實(shí)行優(yōu)先審評審批的意見》，在其中再次對整體藥品優(yōu)先審評的落地方式進(jìn)行了明確的說明，包括優(yōu)先審評審批范圍、優(yōu)先審評審批程序和工作要求等落地過程中的關(guān)鍵問題，并對審評流程進(jìn)行了明確的時(shí)間規(guī)定，保證優(yōu)先審評審批工作高效有序進(jìn)行。

臨床試驗(yàn)審批加速和藥品審評審批加速共同推動了藥品全流程審批加速，讓創(chuàng)新藥不再苦于緩慢的審評審批效率。這對于本就研發(fā)投入大，耗時(shí)長的創(chuàng)新藥行業(yè)來說，無疑是一針強(qiáng)心劑。加速審評還意味著創(chuàng)新藥企業(yè)可以更多的開展國際多中心試驗(yàn)。以往因?yàn)閲鴥?nèi)審批緩慢造成的國內(nèi)外時(shí)間差已經(jīng)不復(fù)存在。

3．藥品上市許可持有人制度：明確責(zé)任主體，鼓勵(lì)技術(shù)創(chuàng)新

在2015年修訂的《藥品管理法》中，藥品注冊制度仍然是上市許可與生產(chǎn)許可相結(jié)合。也就是說，藥品批準(zhǔn)文號只頒發(fā)給具有《藥品生產(chǎn)許可證》的生產(chǎn)企業(yè)。沒有生產(chǎn)能力的企業(yè)和機(jī)構(gòu)從基本條件上就無法獲得藥品批準(zhǔn)文號，技術(shù)創(chuàng)新無法與最終市場收益直接掛鉤，影響基礎(chǔ)研發(fā)者們的積極性。

于是在2016年的5月26日，國務(wù)院辦公廳發(fā)布《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》�！斗桨浮芬�求在10個(gè)�。ㄊ校╅_展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)，并對持有人的義務(wù)與責(zé)任、受托生產(chǎn)企業(yè)的義務(wù)與責(zé)任、及監(jiān)管方式進(jìn)行了全面的規(guī)定。

《方案》中提到，藥品上市許可持有人可以“委托藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)”，也可以“委托藥品經(jīng)營企業(yè)經(jīng)營”。上市許可持有人只需要在藥品的生產(chǎn)流通過程中進(jìn)行監(jiān)督，并保證藥品的可追溯就可以了。這一制度徹底打破了我國此前研產(chǎn)銷一體化的僵硬格局，讓各個(gè)環(huán)節(jié)上的企業(yè)可以進(jìn)行自由組合，各盡其職，提升藥物創(chuàng)新效率。

藥品上市持有人制度是我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵制度邏輯。第一，基礎(chǔ)研發(fā)者們可以以持有人身份享有技術(shù)創(chuàng)新所帶來的最終市場收益，有利于鼓勵(lì)其積極研發(fā)；第二，明確了上市藥品造成人身損害后的責(zé)任承擔(dān)對象，促使持有人持續(xù)、主動關(guān)注上市藥品的安全有效性；第三，賦予了持有人委托生產(chǎn)的權(quán)力，引導(dǎo)盤活閑置生產(chǎn)線、減少重復(fù)投產(chǎn)，提高我國醫(yī)藥制造業(yè)的產(chǎn)能利用率。

藥品上市持有人制度的推行同時(shí)也催生了我國的CRO（合同定制研發(fā)）、CMO（合同定制生產(chǎn)）、CDMO（合同研發(fā)生產(chǎn)服務(wù)）等藥品產(chǎn)業(yè)鏈上的特化角色。在藥品生產(chǎn)流程中有專能的研發(fā)者可以在掌控核心競爭力的同時(shí)，借助CXO企業(yè)的力量進(jìn)行研發(fā)、生產(chǎn)和藥品上市，自己作為藥品上市許可持有人最終獲益。