前言

整合素是細胞粘附和信號蛋白,在各種廣泛的生物學功能中起著非常重要的作用。目前,靶向整合素的藥物已經(jīng)在包括心血管疾病、炎癥性腸病/多發(fā)性硬化癥和干眼病等領域得到廣泛開發(fā)。

然而,雖然整合素作為各種癌癥的潛在治療靶點已經(jīng)研究了超過25年,靶向整合素的癌癥藥物仍未有突破。最近的研究強調(diào)了整合素治療癌癥的多個有希望的獨立機制,整合素藥物的設計現(xiàn)在可能處于一個轉(zhuǎn)折點,有機會探索新的模式,并結(jié)合藥理學和結(jié)構(gòu)生物學的新發(fā)現(xiàn),實現(xiàn)在腫瘤治療的突破。

整合素的結(jié)構(gòu)和功能

整合素蛋白是普遍存在的異二聚體跨膜糖蛋白受體,主要作為哺乳動物的信號蛋白。每個整合素由一個α-亞單位和一個β-亞單位組成,其中分別有18和8個變體,產(chǎn)生24個已知的異二聚體。α-和β-亞單位以在非共價結(jié)合方式形成復合物,形成表面的配體結(jié)合位點。

整合素作為粘附受體,具有跨膜針對兩個方向發(fā)送信號的超常能力。它們要么與細胞外配體結(jié)合,要么通過整合素細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與細胞骨架相互作用。因此,整合素可以使人類細胞對細胞外環(huán)境的變化作出反應(通過由外而內(nèi)的信號),并可以影響細胞外環(huán)境本身(通過由內(nèi)而外的信號)。

當配體與受體結(jié)合時,來自細胞外的信息在細胞內(nèi)傳遞,導致細胞極性、細胞骨架結(jié)構(gòu)、基因表達、細胞存活和增殖的變化。相反,細胞內(nèi)激活劑如talin-1與β亞單位的細胞質(zhì)尾部結(jié)合,引起構(gòu)象變化,使整合素進入高親和力狀態(tài),更容易與細胞外配體結(jié)合,從而促進細胞遷移和細胞外基質(zhì)(ECM)組裝和重塑。

整合素蛋白分為由具有相關(guān)特性的受體組成的家族。例如,整合素RGD結(jié)合家族的所有八個成員都識別其內(nèi)源性配體中的氨基酸結(jié)合基序Arg–Gly–Asp(RGD)。相關(guān)的整合素α4β7和α4β1是在白細胞上表達的治療靶點。此外,與膠原蛋白或?qū)诱尺B蛋白結(jié)合的整合素家族在疾病中具有廣泛的作用。

靶向整合素的藥物開發(fā)

整合素的抑制劑已經(jīng)有幾種上市藥物,還有許多其他藥物正在進行臨床前研究。自2015年以來,至少有130項整合素靶向治療的臨床試驗�？偣灿�6種整合素抑制劑藥物,針對四種整合素,包括αIIbβ3(也稱為糖蛋白IIb/IIIa)、α4β7、α4β1和αLβ2。                  

這些藥物中有三種是抗體,三種是小分子。靜脈給藥的RGD結(jié)合整合素αIIbβ3抑制劑是最早開發(fā)的抑制劑之一,包括兩種小分子tirofiban和eptifibatide以及抗體Abciximab,所有三種療法均針對急性冠狀動脈綜合征和血栓性心血管事件。此外,以整合素αLβ2為靶點的藥物有一種上市的小分子-lifitegrast,用于干眼癥的局部治療,αLβ2抑制劑也被研究用于自身免疫性疾病和炎癥性疾病。

其余上市的整合素藥物vedolizumab和natalizumab是主要作用于白細胞整合素α4β7和α4β1的抗體,用于治療潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病和多發(fā)性硬化癥。這兩種分子的總銷售額每年已超過40億美元,突出了整合素抑制劑在治療疾病方面的作用。然而,這類分子在2009年遭遇挫折,因為多個進行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)病例,靶向αL整合素的efalizumab退出市場。

目前,兩種口服α4β7拮抗劑正在進行臨床試驗:一種來自Morphic Therapeutics的小分子(處于第一階段)和一種來自ProtagentTherapeutics的肽(處于第二階段)。

其它還有靶向含αv的整合素的新分子目前正在進入纖維性疾病的臨床試驗,包括特發(fā)性肺纖維化(IPF)和非酒精性脂肪肝炎(NASH),這些疾病有很高且不斷增加的未滿足的醫(yī)療需求。由于整合素蛋白是眾多生物學途徑的關(guān)鍵,并且它們與多種內(nèi)源性配體結(jié)合,因此抑制單個整合素或整合素家族可治療一系列疾病,如多種纖維性疾病或多種癌癥。

靶向整合素的腫瘤藥物開發(fā)

從歷史上看,靶向整合素癌癥藥物的開發(fā)主要集中在RGD結(jié)合整合素家族,αvβ3仍然是過去二十年中研究最多的整合素。腫瘤靶向αvβ3的基本原理來自其在腫瘤血管生成中的已知作用及其對內(nèi)皮細胞的上調(diào),αvβ3抑制劑在臨床前模型中具有積極作用,然而,這些研究并沒有有效地轉(zhuǎn)化為臨床。

盡管靶向αvβ3整合素的分子通常具有可接受的安全性,但主要由于缺乏療效,人們對使用它們治療癌癥的興趣已經(jīng)減弱。研究最多、進展最快的αvβ3抑制劑分子是環(huán)肽cilengitide(Merck KGaA),它也抑制αvβ5和α5β1,并已在大約30個不同的癌癥臨床試驗中進行了評估。然而,最終,由于對膠質(zhì)母細胞瘤缺乏療效,cilengitide在III期試驗中未能達到預期效果,總體生存率沒有改善。針對αvβ3的抗體,如etaracizumab(MEDI-522;Abergrin)也進入了包括癌癥在內(nèi)的多種疾病的臨床試驗,但進展已經(jīng)停止。GLPG0187是一種廣譜αv抑制劑,盡管耐受性良好,但在實體瘤患者的Ib期試驗中同樣未能顯示出療效跡象。

雖然,已有的臨床研究未能展示出臨床療效,然而最近的研究顯示出整合素治療癌癥的三個有希望的獨立機制:降低癌細胞中PD-L1的表達,降低腫瘤微環(huán)境中TGF-β的水平,以及靶向T細胞的整合素以增強細胞毒性和滲透能力。

整合素參與PD-L1表達的調(diào)節(jié),因此是免疫逃避的重要組成部分。αvβ3在腫瘤微環(huán)境中積極調(diào)節(jié)PD-L1的表達,在小鼠研究中,αvβ3的缺失限制了原發(fā)腫瘤的生長。這一點尤其重要,因為大多數(shù)接受抗PD-1或抗PD-L1治療的癌癥患者對治療沒有反應,抗αvβ3治療可能使腫瘤對該軸的破壞敏感,因此與PD-1或PD-L1靶向藥物聯(lián)合使用可能是有效的。

與αvβ3類似,阻斷αvβ8可增強腫瘤中的細胞毒性T細胞反應。與αvβ3相比,腫瘤中的αvβ8表達通常與PD-L1表達無關(guān)。αvβ8通過與αvβ3不同的機制促進腫瘤的發(fā)生,該機制可能涉及TGF-β。在這種免疫逃避的替代機制中,活性TGF-β通過與腫瘤細胞或潛在免疫細胞上的αvβ8結(jié)合,從其存在于免疫細胞上的潛伏形式釋放出來。腫瘤基質(zhì)中的活性TGF-β可以阻止T細胞滲透到腫瘤中,從而保護腫瘤免受T細胞攻擊。

αvβ6和成熟的靶點α4β7作為治療靶點引起了廣泛的興趣。在過去5年中,一些新的αvβ6和/或αvβ1整合素抑制劑(大部分為小分子)已進入臨床試驗階段,α4β7定向療法(大部分為抗體)已進入后期臨床試驗階段。焦點從αvβ3到αvβ6的變化也將下游效應器途徑的焦點從血管生成轉(zhuǎn)移到調(diào)節(jié)或抑制TGF-β途徑。臨床試驗研究了泛αv抗體abituzumab和intetumumab分別作為單一療法、或聯(lián)合化療和EGFR抑制劑治療結(jié)直腸癌和黑色素瘤的療效。盡管這兩組研究在其主要終點均未取得統(tǒng)計學上顯著差異,但有一些證據(jù)表明αvβ6高水平表達的結(jié)直腸癌患者的療效有所改善。

此外,通過靶向整合素來改善T細胞粘附和活化也是一種作用機制。小分子7HP349對T細胞中白細胞特異性整合素αLβ2和α4β1的變構(gòu)激活增強了T細胞的激活和粘附,從而改善了黑色素瘤和結(jié)腸癌小鼠模型中T細胞對腫瘤的滲透。該化合物目前處于第一階段試驗。

腫瘤上幾種整合素的水平增加,通過靶向這些整合素可能是特異性靶向腫瘤細胞的有效策略。這種新方法不是直接抑制整合素,而是利用病變組織中的高局部表達。到目前為止,人們的工作主要集中在RGD結(jié)合方法上,將藥物結(jié)合物靶向輸送至腫瘤,SGN-B6A是一種整合素靶向的ADC藥物,該藥物可以識別β6以選擇性靶向?qū)嶓w腫瘤,正處于1期臨床試驗(NCT04389632)階段。

此外,博際生物開發(fā)的BJ001是一種整合素靶向的IL-15融合蛋白,通過靶向腫瘤中高表達的αvβ3, αvβ5和αvβ6得到富集,從而具有降低系統(tǒng)毒性,增強療效的潛力。包括β7亞單位也與許多腫瘤細胞抗原結(jié)合,也已通過CAR-T細胞方法靶向多發(fā)性骨髓瘤。

小結(jié)

盡管整合素作為腫瘤藥物開發(fā)的靶點經(jīng)歷過一些挫折,但基于最近對于整合素新機制的認識,人們對其作為腫瘤藥物靶點重新產(chǎn)生了興趣。為了取得成功,目前的整合素項目應該注意到已經(jīng)完成的許多整合素靶向試驗的關(guān)鍵經(jīng)驗教訓,未來以整合素為目標的計劃應側(cè)重于開發(fā)能夠充分測試機制的分子,穩(wěn)健的目標驗證,衡量目標參與度的臨床研究,以及開發(fā)生物標志物來衡量臨床療效。有了這些變化,相信整合素作為靶點將在腫瘤治療上擁有一席之地。

參考文獻:

1．Emerging therapeutic opportunities forintegrin inhibitors． Nat Rev Drug Discov． 2021 Sep 17 : 1–19．