前言

目前,已有多個腫瘤領(lǐng)域的臨床終點(diǎn)被用于尋求監(jiān)管部門的批準(zhǔn),包括總生存期(OS)、無進(jìn)展生存期(PFS)和客觀響應(yīng)率(ORR)。與五年生存期、一年生存期、完全緩解期(CR)和緩解持續(xù)時間(DoR)一起,這些都屬于傳統(tǒng)上用于腫瘤臨床試驗(yàn)的終點(diǎn),并且被認(rèn)為具有確定的價值。

基于OS獲益批準(zhǔn)的產(chǎn)品包括用于結(jié)直腸癌的encorafenib和用于膀胱癌的avelumab�；�于PFS獲益批準(zhǔn)的治療方法包括治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的ramucirumab和治療胃腸道間質(zhì)瘤的ripretinib;基于ORR批準(zhǔn)的包括sacituzumab治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌和selpercatinib治療非小細(xì)胞肺癌。

近年來,隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,新藥物在縮小腫瘤大小和延緩腫瘤生長方面取得了顯著進(jìn)步,這使得它們傾向使用更多演化的替代終點(diǎn),以支持傳統(tǒng)的和加速的腫瘤藥物批準(zhǔn)。對2016年至2020年間結(jié)直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、非小細(xì)胞肺癌、尿路上皮癌和前列腺癌臨床試驗(yàn)的傳統(tǒng)終點(diǎn)和替代終點(diǎn)的分析表明,最常見的替代主要終點(diǎn)是病理完全應(yīng)答(pCR)、復(fù)發(fā)率(RR)、無病生存期(DFS),實(shí)體瘤的無事件生存期(EFS)和疾病控制率(DCR),多發(fā)性骨髓瘤的微小殘留病灶(MRD)。兩個最廣泛使用的替代終點(diǎn),DCR和RR,多用于轉(zhuǎn)移性疾病的一二線治療,而pCR和DFS是佐劑/新佐劑研究中最常用的主要終點(diǎn)。

盡管不斷發(fā)展的臨床終點(diǎn)已被用于監(jiān)管部門的批準(zhǔn),但支付方之間仍然存在相互矛盾的意見。Apalutamide獲得了基于替代終點(diǎn)的批準(zhǔn),但HTA的評估表明,支付方對此類替代終點(diǎn)的接受程度有限。而pembrolizumab把pCR數(shù)據(jù)作為主要終點(diǎn),而OS和EFS數(shù)據(jù)不成熟(臨床試驗(yàn)中未達(dá)到有效期)時,FDA腫瘤藥物咨詢委員會(ODAC)一致決定推遲FDA對這些適應(yīng)癥中pembrolizumab的批準(zhǔn)。

當(dāng)強(qiáng)有力的研究數(shù)據(jù)表明這些變化可以預(yù)測臨床結(jié)果時,替代終點(diǎn)可能是最有用的。它使所有利益相關(guān)者能夠有效地評估藥物的益處,同時確保向需要藥物的患者迅速提供治療。這些終點(diǎn)應(yīng)該持續(xù)監(jiān)測,以了解它們在治療中是如何演變的,以及在適當(dāng)?shù)那闆r下考慮新的演化替代終點(diǎn)以允許快速批準(zhǔn)藥物。

腫瘤學(xué)臨床終點(diǎn)的定義

癌癥護(hù)理的重大進(jìn)展源于預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)、藥物治療和其他治療方式的進(jìn)展。為了衡量這些改善,腫瘤領(lǐng)域臨床試驗(yàn)可以選擇一些不同的主要和/或次要終點(diǎn)來衡量治療的益處。“金標(biāo)準(zhǔn)”傳統(tǒng)上是中位總生存期,越來越多的人也接受其他傳統(tǒng)使用的終點(diǎn),包括PFS和ORR。

隨著個體壽命的延長和生存期的延長,藥物可能無法改善這些常用的終點(diǎn)。傳統(tǒng)的終點(diǎn)往往需要大量的樣本和漫長的評估時間,這可能會扼殺創(chuàng)新和限制新療法的可用性。因此,在目前傳統(tǒng)終點(diǎn)有限的情況下,可能需要轉(zhuǎn)向其他終點(diǎn)來衡量收益。

傳統(tǒng)FDA對腫瘤治療的批準(zhǔn)需要良好控制的臨床試驗(yàn)來證明其有效性和安全性,而加速批準(zhǔn)還需要基于替代終點(diǎn)的安全性和有效性的大量證據(jù)。雖然加速批準(zhǔn)允許更多地使用不斷演變的替代終點(diǎn)以更早地獲得治療,但必須證明該產(chǎn)品優(yōu)于現(xiàn)有的治療方法,并且贊助商必須完成上市后的試驗(yàn),以確認(rèn)有意義的臨床益處。

替代終點(diǎn)的趨勢

在監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的最常用終點(diǎn)中,那些包含生存期的終點(diǎn)是證明臨床益處的金標(biāo)準(zhǔn)。然而,生存期分析需要大量的樣本,并且可能需要數(shù)年的長期隨訪來測量中位總生存期,有效的進(jìn)展后治療也可能會混淆或降低生存期。這種局限性是在腫瘤領(lǐng)域臨床上使用替代終點(diǎn)的主要動機(jī)�；�于流行病學(xué)、治療學(xué)、病理生理學(xué)或其他科學(xué)證據(jù),替代終點(diǎn)有望預(yù)測臨床益處。此外,替代終點(diǎn)的使用已廣泛應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。1992年至2019年間,美國FDA為132種基于替代終點(diǎn)的藥物頒發(fā)了194種獨(dú)特的腫瘤藥物授權(quán)。

使用替代終點(diǎn)的類似趨勢也出現(xiàn)在歐盟市場授權(quán)機(jī)構(gòu)(MAAs)中。臨床試驗(yàn)中最常報告的(主要或次要)終點(diǎn)是OS(94%)、PFS(93%)和ORR(87%)。在所有應(yīng)用中,OS、PFS和ORR分別構(gòu)成MAA的主要終點(diǎn)的34%、49%和22%和次要終點(diǎn)的60%、44%和66%。值得注意的是,OS累計作為所有腫瘤適應(yīng)癥的主要終點(diǎn)顯著下降(平均下降近13%),同時OS作為次要終點(diǎn)的比率增加,這對于血液學(xué)適應(yīng)癥尤其明顯。

上述數(shù)據(jù)表明,在美國和歐盟,替代終點(diǎn)正越來越多地被用于評估腫瘤治療。然而,這些替代終點(diǎn)并非沒有缺點(diǎn),例如OS的次優(yōu)正預(yù)測值,導(dǎo)致一些國家(如德國)的支付方持懷疑態(tài)度。

臨床終點(diǎn)的優(yōu)缺點(diǎn)

FPS經(jīng)常被用作常規(guī)和加速/有條件批準(zhǔn)的替代終點(diǎn),僅需要有限的患者數(shù)量和較短的隨訪期。ORR也可以作為一個替代終點(diǎn),與生存期相比,可以在更短的時間內(nèi)測量臨床益處。

持久的ORR有益于患者,因?yàn)樗�意味著對治療的長期響應(yīng),但這也可能導(dǎo)致一些獨(dú)特的監(jiān)管問題,如:

1．前所未有的高ORR和響應(yīng)持續(xù)時間如何適應(yīng)當(dāng)前的審批模式?

2．什么時候不需要對照組的隨機(jī)試驗(yàn),什么時候需要進(jìn)一步跟進(jìn)現(xiàn)實(shí)世界的證據(jù)?

此外,ORR/CR與FPS/OS之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度在不同研究之間差異很大,因此很難確定一致的模式。使用替代終點(diǎn)要求支付方推斷和估計對患者的真正益處,這導(dǎo)致經(jīng)濟(jì)價值的不確定性,更加復(fù)雜的是,替代終點(diǎn)不一定能為產(chǎn)品的綜合效益風(fēng)險預(yù)測提供與最終結(jié)果相同的結(jié)果。吉非替尼證明了這個問題,這項技術(shù)最初被許可用于非小細(xì)胞肺癌,但后來發(fā)現(xiàn)在總體生存率方面沒有任何益處,許可證隨后受到限制。這樣的例子使得德國的支付方對替代終點(diǎn)能夠提供重要結(jié)論的信心降低。

腫瘤學(xué)替代終點(diǎn)的評價

在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)中確定了25個正在演變的終點(diǎn),作為II期和III期的主要終點(diǎn)。病理完全緩解率、復(fù)發(fā)率、無病生存期、無事件生存期和疾病控制率是2016年至2020年臨床試驗(yàn)中最常見的主要替代終點(diǎn)。微小殘留病灶是多發(fā)性骨髓瘤最常見的演變主要終點(diǎn)。

此外,在51個腫瘤適應(yīng)癥的II期和III期試驗(yàn)中,33個替代終點(diǎn)被確定為次要終點(diǎn)。疾病控制率、響應(yīng)時間、無病生存期、復(fù)發(fā)率和病理完全響應(yīng)是2016年至2020年臨床試驗(yàn)中最常見的次要終點(diǎn)。微小殘留病灶也是多發(fā)性骨髓瘤最常見的次要終點(diǎn)。

在2016年至2020年期間,有17個替代終點(diǎn)在超過5%的特定適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)中被選為主要終點(diǎn)或次要終點(diǎn)。疾病控制率和復(fù)發(fā)率被分別用于25個和23個適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)。

其中前9個替代終點(diǎn),2016年至2020年臨床試驗(yàn)中的年發(fā)生率如下圖。相比于2016年,最小殘留病(555%)、無病生存期(78%)、病理完全應(yīng)答率(53%)和疾病控制率(43%)在2020年臨床試驗(yàn)中的年使用量增加最多。

病理完全響應(yīng)和無病生存期是輔助/新輔助治療中最常用的替代終點(diǎn),作為主要和次要終點(diǎn)。

在晚期癌癥的臨床試驗(yàn)中,疾病控制率、復(fù)發(fā)率和響應(yīng)時間是最常用的主要和次要終點(diǎn)。

DFS被認(rèn)為是輔助/新輔助治療中預(yù)后良好(總生存期>18個月)以及生存數(shù)據(jù)不成熟時的合適療效替代終點(diǎn)。pCR是另一個演化中的終點(diǎn),適用于術(shù)前輔助/新輔助治療或化療,而對于具有轉(zhuǎn)移指征和良好預(yù)后的治療,DCR可能是PFS和不成熟OS數(shù)據(jù)的合適支持替代終點(diǎn)。

替代終點(diǎn)的未來應(yīng)用

當(dāng)可靠的驗(yàn)證研究表明特定替代終點(diǎn)的變化可以預(yù)測生存結(jié)果的變化時,這個替代終點(diǎn)是最有用的。隨著這些替代終點(diǎn)的不斷發(fā)展,正確的設(shè)計和應(yīng)用對于未來藥物的獲批將是非常重要的。

在腫瘤領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)中,這些不斷發(fā)展的替代終點(diǎn)應(yīng)該持續(xù)監(jiān)測,進(jìn)一步的試驗(yàn)和研究需要顯示替代終點(diǎn)和長期生存期之間的明確聯(lián)系,以便使各方都能接受。業(yè)界、監(jiān)管者和支付方都需要繼續(xù)思考如何在正確的時間為正確的患者提供最佳的服務(wù),從新的角度看待這些替代終點(diǎn)可以讓所有利益相關(guān)者有效地評估藥物的益處,同時確保治療能夠迅速地提供給需要的患者。

參考文獻(xiàn):

Evolving Oncology Endpoints: A New Horizonfor Oncology Outcomes． 2021 IQVIA