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隨著人類在EGFR靶點的不斷迭代，尚無產(chǎn)品完全獲批的KRAS靶點已然成為肺癌最大的“無人區(qū)”。

據(jù)相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，非小細胞肺癌（NSCLC）是最主流的肺癌種類，占肺癌總患者數(shù)的85%。而NSCLC的突變靶點中，EGFR靶點、KRAS靶點、ALK靶點為占比最高的三大靶點，概率分別為35%、33%和5%。

其實早在60多年前，人類就已經(jīng)明確了KRAS靶點在癌癥中的機制，但由于一直沒有在KRAS蛋白表面找到典型的抑制位點，因此它曾一度被稱為“不可成藥”靶點。后來，專家們將KRAS靶點進一步細分，發(fā)現(xiàn)KRAS突變主要發(fā)生在12號或13號氨基酸殘基，可分為G12C、G12D、G13D等多種類型。

在所有的KRAS靶點突變中，G12C突變類型占比最高，約占總KRAS靶點的46%。換句話說，KRAS G12C靶點約占NSCLC患者總數(shù)的14%，是現(xiàn)階段肺癌最大的“無人區(qū)”。 2013年的時候，Ostrem 等人發(fā)現(xiàn)了KRAS G12C 選擇性抑制劑，它可以與 KRAS G12C 突變體的半胱氨酸結(jié)合，將其鎖定在失活構(gòu)象，從而發(fā)揮抑制作用。由此開始，人類才正式找到穿越肺癌最大的“無人區(qū)”的方法。

01 贏家尚未出現(xiàn)

KRAS G12C早已成為各路豪強布局的焦點，但時至今日卻依然難有產(chǎn)品能被稱為贏家。

過去十年間，共有兩款產(chǎn)品通過加速審批的方式，得以上市，分別是安進研發(fā)的sotorasib及Mirati Therapeutics研發(fā)的adagrasib，它們的國內(nèi)權(quán)益分別被授權(quán)給了百濟神州和再鼎醫(yī)藥。然而遺憾的是，這兩款產(chǎn)品尚沒有順利通過FDA的“轉(zhuǎn)正”批準，依然只能以加速審批的形式獲批。

眾所周知，一款藥物想要在美國實現(xiàn)商業(yè)化，必須通過FDA的批準。由于整個審批周期較長，F(xiàn)DA為了鼓勵藥企對于創(chuàng)新型產(chǎn)品的研發(fā)，因此特設了一條先上市后驗證的特殊通道——加速審批。加速審批可以用更加簡單的代替終點作為審批依據(jù)，不過在獲批之后必須進行大規(guī)模的后續(xù)試驗來驗證被替代的傳統(tǒng)臨床終點。

一般而言，入選加速審批的藥物，必須是針對缺少有效的治療方法的重大疾病。大多數(shù)加速審批藥物只有在后續(xù)臨床驗證通過后，才能正式由加速審批轉(zhuǎn)為完全審批。如果后續(xù)試驗數(shù)據(jù)欠佳，那么FDA有權(quán)撤銷這款藥物的上市申請。

今年10月初，安進的sotorasib剛剛向FDA申請轉(zhuǎn)正，雖然主要終點無進展生存時間（PFS）為5.6個月，明顯強于對照組的4.5個月，達到了主要終點。但次要終點總生存時間（OS）卻并沒有顯著差異，因此并未獲得FDA的通過。

整體來看，雖然已經(jīng)有兩款藥物以加速審批的形式獲批上市，但卻并無絕對的贏家出現(xiàn)，這給了后來者更多的發(fā)展機會�？v觀全球布局，兩款獲批藥物之后，已有近10條KRASG12C管線進入臨床2期，這其中不乏加科思、益方生物、信達生物等國內(nèi)玩家。

圖：全球KRAS靶點競爭格局，來源：錦緞研究院

遲遲未有產(chǎn)品順利“轉(zhuǎn)正”，嚴重影響了市場對于KRAS G12C藥物的信心。目前，已經(jīng)獲批的兩款產(chǎn)品的客觀緩解率（ORR）均低于50%，分別為37%和43%，這樣的數(shù)據(jù)顯然是無法實現(xiàn)制霸整個靶點的，在新制劑和聯(lián)合治療方面都有極大的挖掘空間。

關(guān)于這一點，加科思用極佳的療效數(shù)據(jù)向市場證明了KRAS G12C靶點仍有極高的可塑性。10月24日，加科思在歐洲腫瘤內(nèi)科醫(yī)學年會上披露了最新數(shù)據(jù)。格來雷塞以聯(lián)合用藥的方式，實現(xiàn)了NSCLC患者65.5%的ORR和100%的疾病空置率（DCR），這項數(shù)據(jù)都是目前市場最佳。

格來雷塞僅僅是中國KRAS G12C后起之秀的一個縮影，盡管它公布的數(shù)據(jù)極為優(yōu)秀，但能否獲得FDA的批準依然是一件不確定的事情，顯然KRAS G12C靶點的競爭遠比市場想象中的更加激烈。

02 耐藥性是最大的變數(shù)

實際上，即使現(xiàn)在有藥品能夠正式獲得FDA的批準，但它也大概率僅是一個階段性的王者，后續(xù)更多迭代產(chǎn)品的出現(xiàn)或是一種必然。

EGFR是目前開發(fā)最成熟的肺癌靶點，已經(jīng)迭代至第三代產(chǎn)品，而其之所以不斷出現(xiàn)迭代，核心原因在于始終無法解決的耐藥性。與EGFR靶點類似，KRAS靶點也很可能將面臨接踵而來的耐藥性問題。

參考之前我們研究過的EGFR靶點和ALK靶點，KRAS靶點的耐藥性很可能是由三大主要因素造成的。

其一，KRAS G12C雖然是KRAS最大的細分突變，但其卻僅占總數(shù)的46%，除此之外仍有大量其他類型的突變類型存在。在用藥的過程中，KRAS的其他細分靶點極有可能也發(fā)生突變，從而產(chǎn)生耐藥性問題。

圖：肺癌適應癥的KRAS靶點突變類型，來源：國金證券

其二，KRAS基因G12C的拷貝數(shù)擴增也有可能引發(fā)藥物失效，從而產(chǎn)生耐藥性。

其三，NSCLC作為誘發(fā)因素極多的癌癥種類，極有可能出現(xiàn)獲得性旁路耐藥機制，如激活了NRAS、BRAF、ALK、RET等其他基因，從而出現(xiàn)了新的耐藥性。

除以上三大主要因素外，抑癌基因的缺失、亞型轉(zhuǎn)化等都有可能造成耐藥性，人類對于KRAS靶點的挖掘目前僅能算得上是一個開始。

大量的患者基數(shù)促使KRAS靶點成為人類抗擊肺癌的主要賽道之一，這條賽道不僅很長，而且不確定性極高，算得上是高風險高回報。

03 誰將是KRAS靶點的吉非替尼？

如果KRAS靶點大概率將出現(xiàn)后續(xù)迭代產(chǎn)品，那么是否意味著如今的玩家都將成為炮灰呢？其實并非如此。

第一款獲批的EGFR藥物為阿斯利康的吉非替尼，它于2003年獲批上市，是EGFR靶點的開創(chuàng)者。盡管由于耐藥性和競品出現(xiàn)，吉非替尼的單年營收峰值僅為6.47億美元，并未如愿成為“藥王級”產(chǎn)品，但其依然為阿斯利康在EGFR靶點的競爭打下了堅實的基礎。

圖： 吉非替尼歷史營收，來源： 錦緞研究院

絕大多數(shù)投資者都嚴重低估了吉非替尼的價值。即使峰值營收不高，但其依然在整個生命周期中為阿斯利康創(chuàng)造了78.45億美元的收入，絕對算得上是一款盈利頗豐的產(chǎn)品。貝達藥業(yè)就是因為做到了吉非替尼的國產(chǎn)替代，而一度成為中國創(chuàng)新藥一哥。

更為重要的是，正是因為吉非替尼的先發(fā)優(yōu)勢，讓阿斯利康快速捕捉到了EGFR靶點中存在的問題，這也使得在后續(xù)產(chǎn)品迭代中，阿斯利康得以搶占先機。如今單年營收突破50億美元大關(guān)的“藥王級”產(chǎn)品奧希替尼（第三代EGFR抑制劑），就是在吉非替尼基礎上研發(fā)成功的。

從阿斯利康身上，投資者不難發(fā)現(xiàn)，在這場激烈的EGFR靶點競爭中，勝利的天平其實從一開始就已經(jīng)傾斜。充足的先發(fā)優(yōu)勢足以讓一家公司在多個世代領(lǐng)跑，這一邏輯同樣可以復制到KRAS靶點中。

對于目前眾多KRAS靶點競爭者而言，誰能成為吉非替尼，誰就有希望在這一靶點搶占先機。大量的現(xiàn)實世界數(shù)據(jù)足以給后續(xù)耐藥性提供數(shù)據(jù)支撐，這可以幫助先人一步的獲得次世代產(chǎn)品的領(lǐng)先優(yōu)勢。

聚焦KRAS靶點，它是NSCLC中僅次于EGFR靶點的重要賽道，如果后續(xù)各路玩家可以投入充足的研發(fā)資金，那么這個賽道是有可能成為第二個EGFR的。而第一個贏家則有望復制阿斯利康在EGFR賽道的成功。

此外，KRAS靶點還在胰腺癌、腸胃癌等其他癌種有應用空間，或?qū)⑦M一步放大這一靶點的潛在價值。

       原文標題 : 誰能穿越最大的肺癌“無人區(qū)”？