一項(xiàng)新研究結(jié)果表明，減少小膠質(zhì)細(xì)胞的藥物最終可能有助于阿爾茨海默病的治療。

格拉德斯通研究所

11月4日

根據(jù)格拉德斯通研究所（Gladstone Institutes）科學(xué)家的一項(xiàng)新研究，在健康的大腦中，被稱為小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞會(huì)巡邏尋找損傷，清除碎片和有害蛋白質(zhì)。但是，在存在 APOE4 蛋白（阿爾茨海默病最重要的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素）的情況下，這些相同的細(xì)胞會(huì)引發(fā)有害的炎癥和錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的聚集體。

該研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了一個(gè)新的阿爾茨海默病研究模型，該模型涉及將產(chǎn)生 APOE4 蛋白的人類神經(jīng)元移植到小鼠大腦中。

當(dāng)他們從小鼠大腦中去除小膠質(zhì)細(xì)胞時(shí)，他們發(fā)現(xiàn) APOE4 蛋白不再觸發(fā)那么多淀粉樣蛋白或 tau 蛋白的沉積，這兩種錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)是阿爾茨海默病的標(biāo)志。

“該研究強(qiáng)調(diào)了小膠質(zhì)細(xì)胞與由人類神經(jīng)元產(chǎn)生的 APOE4 蛋白在阿爾茨海默病中的共同作用，”格拉德斯通資深研究員、醫(yī)學(xué)博士黃亞?wèn)|表示，他指導(dǎo)了這項(xiàng)發(fā)表在《細(xì)胞干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）雜志上的新研究，“我們的研究結(jié)果表明，減少小膠質(zhì)細(xì)胞的藥物最終可能有助于阿爾茨海默病的治療。”

研究于2024年11月4日發(fā)表在《Cell Stem Cell》（最新影響因子：19.8）雜志上

類人模型

人類體內(nèi)存在三種主要的 APOE 蛋白形式。與最常見(jiàn)的蛋白形式 APOE3 相比，APOE4 蛋白會(huì)增加患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)，而 APOE2 則會(huì)降低患病風(fēng)險(xiǎn)。

大約四分之一的美國(guó)人至少攜帶一份 APOE4 基因，而大約有 3% 的人攜帶兩份，這使得這些人特別容易患上阿爾茨海默病。

“攜帶兩份 APOE4 基因的人患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)比攜帶 APOE3 的人高出 12 倍，”黃亞?wèn)|說(shuō)道，他同時(shí)也是格拉德斯通轉(zhuǎn)化推進(jìn)中心的主任，以及加州大學(xué)舊金山分校（UC San Francisco）神經(jīng)病學(xué)和病理學(xué)系的教授。

為了研究 APOE 變體與腦細(xì)胞之間復(fù)雜的相互作用，黃亞?wèn)|及其團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期以來(lái)一直像許多其他研究小組一樣依賴小鼠模型。然而，在小鼠身上模擬人類大腦是困難的，通常的做法是將人類 APOE4 基因添加到小鼠中，但這并不能完全反映人類腦細(xì)胞在阿爾茨海默病中的表現(xiàn)。

在這項(xiàng)新研究中，黃亞?wèn)|的團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種“嵌合體”小鼠模型，該模型不僅攜帶人類 APOE 基因，還含有移植到大腦中的人類神經(jīng)元。重要的是，這些神經(jīng)元是在大腦成熟后才移植的，這使得研究人員能夠模擬晚發(fā)性阿爾茨海默病。

以往僅使用 APOE4 蛋白而不移植人類神經(jīng)元來(lái)建立表達(dá)晚發(fā)性阿爾茨海默病特征的小鼠模型的嘗試均未成功。

“創(chuàng)建這種小鼠模型為我們提供了一種更為現(xiàn)實(shí)的研究方法，以探究攜帶 APOE4 基因的人類神經(jīng)元如何在老年活體大腦中導(dǎo)致阿爾茨海默病，”黃亞?wèn)|實(shí)驗(yàn)室的研究生 Antara Rao 表示，她領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)新研究的實(shí)驗(yàn)部分。

通過(guò)將人類神經(jīng)元移植到小鼠大腦中，黃亞?wèn)|（左）和Antara Rao（右）發(fā)現(xiàn)了APOE4蛋白與被稱為小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞之間導(dǎo)致疾病的相互作用

黃亞?wèn)|及其同事已經(jīng)知道，APOE4 會(huì)導(dǎo)致人類大腦中淀粉樣斑塊和 tau 蛋白纏結(jié)的水平高于正常水平。在新的嵌合體小鼠模型中，研究人員證實(shí)，隨著小鼠年齡的增長(zhǎng)，存在人類 APOE4 神經(jīng)元會(huì)導(dǎo)致淀粉樣和 tau 蛋白沉積的水平升高。

他們還表明，人類 APOE3 神經(jīng)元會(huì)導(dǎo)致這些聚集體達(dá)到中等水平，而完全缺乏 APOE 基因的人類神經(jīng)元?jiǎng)t導(dǎo)致 tau 蛋白聚集體減少，淀粉樣沉積物分散而非形成密集、有害的聚集體。

“事實(shí)證明，要更準(zhǔn)確地模擬晚發(fā)性阿爾茨海默病，需要在小鼠大腦中由人類神經(jīng)元而非小鼠神經(jīng)元產(chǎn)生 APOE4，”黃亞?wèn)|說(shuō)道。

減少小膠質(zhì)細(xì)胞的保護(hù)作用

黃亞?wèn)|團(tuán)隊(duì)先前發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生人類 APOE4 的小鼠神經(jīng)元會(huì)釋放分子信號(hào)來(lái)激活小膠質(zhì)細(xì)胞。這一次，他們利用新的小鼠模型更詳細(xì)地探究了小膠質(zhì)細(xì)胞與產(chǎn)生 APOE4 的人類神經(jīng)元之間的聯(lián)系。

研究人員使用了一種藥物，選擇性地從嵌合體小鼠的大腦中清除小膠質(zhì)細(xì)胞。在含有人類 APOE4 神經(jīng)元的小鼠中，他們發(fā)現(xiàn)淀粉樣斑塊和 tau 蛋白聚集體的水平顯著降低，這表明 APOE4 和小膠質(zhì)細(xì)胞共同作用，推動(dòng)了阿爾茨海默病的關(guān)鍵特征。

隨后，該團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)向單細(xì)胞 RNA 測(cè)序，這是一種強(qiáng)大的技術(shù)，用于研究單個(gè)細(xì)胞中的基因活性，以確定每種小鼠模型中小膠質(zhì)細(xì)胞中哪些基因被激活。

他們發(fā)現(xiàn)，在含有人類 APOE4 和 APOE3 神經(jīng)元的情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞中的炎癥分子水平升高。在含有人類 APOE4 神經(jīng)元的小鼠中，具有最強(qiáng)炎癥分子特征的小膠質(zhì)細(xì)胞占所有小膠質(zhì)細(xì)胞的 30%，在含有人類 APOE3 神經(jīng)元的小鼠中占 20%，而在含有人類缺乏 APOE 基因神經(jīng)元的小鼠中僅占 8%。

“這些結(jié)果共同表明，人類神經(jīng)元產(chǎn)生的 APOE4 正在激活小膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而可能有助于形成我們?cè)诎�爾茨海默病患者中看到的錯(cuò)誤折疊蛋白聚集體，” Rao 說(shuō)。

通往新療法的道路

這些發(fā)現(xiàn)為研究人員提供了新的途徑，以了解在阿爾茨海默病中小膠質(zhì)細(xì)胞如何從正常保護(hù)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橛泻�狀態(tài)，特別是在人類神經(jīng)元產(chǎn)生 APOE4 的情況下。

該研究還表明，能夠降低神經(jīng)元中 APOE4 水平或靶向小膠質(zhì)細(xì)胞（通過(guò)減少小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量或降低其炎癥活性）的藥物，可能是減緩或預(yù)防攜帶 APOE4 基因人群阿爾茨海默病進(jìn)展的有前途策略。

然而，還需要更多工作來(lái)證明這些潛在策略在人類中是否有效，靶向神經(jīng)元 APOE4 或小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)帶來(lái)哪些副作用，以及這種治療的時(shí)機(jī)如何安排。

研究人員還希望利用他們新開(kāi)發(fā)的嵌合體小鼠來(lái)研究阿爾茨海默病中其他細(xì)胞類型的作用。

“我們的新小鼠模型以及這些初步結(jié)果為更好地理解阿爾茨海默病，特別是 APOE4 背景下的阿爾茨海默病，以及開(kāi)發(fā)能夠治療該疾病的新藥物提供了前進(jìn)的道路，”黃亞?wèn)|說(shuō)。

創(chuàng)立于1979年的格拉德斯通研究所

參考文獻(xiàn)

Source：Gladstone Institutes

Brain immune cells amplify damage caused by Alzheimer's risk gene, study finds

Reference：

Antara Rao et al, Microglia depletion reduces human neuronal APOE4-related pathologies in a chimeric Alzheimer's disease model, Cell Stem Cell (2024). DOI: 10.1016/j.stem.2024.10.005

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       原文標(biāo)題 : 腦免疫細(xì)胞會(huì)加劇阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)基因所造成的損害