經(jīng)歷了近兩年的厚積薄發(fā)，2020年，基因檢測行業(yè)終于又迎來了自己的新爆發(fā)點。伴隨診斷在接連獲批了多個產(chǎn)品之后進入了新的瓶頸期，于是人們的目光紛紛鎖定到了難度更高，適用人群更廣的早篩領域。今年液體活檢早篩明星企業(yè)Grail申請納斯達克上市，更是為這股癌癥早篩的熱潮再添一把柴。

2020年11月9日，諾輝健康的結直腸癌早篩產(chǎn)品“常衛(wèi)清”正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的創(chuàng)新三類醫(yī)療器械注冊證，實現(xiàn)了癌癥基因檢測早篩領域的“第一證”。臨近年底，這一事件將2020年的癌癥早篩賽道逐漸推向高潮，也標志著癌癥基因檢測早篩真正從研發(fā)端走入了合規(guī)化市場化階段。

如果我們回頭去看，實際上國外早已經(jīng)有一款基因檢測早篩產(chǎn)品獲批上市。2014年美國FDA批準了Cologuard用于結直腸癌早篩，并將其納入了CMS支付范圍內。時隔六年，諾輝健康拿下的中國癌癥早篩第一證終于填補了國內在這一領域的空白。

諾輝健康的三類證批文

在與動脈網(wǎng)的對話中，諾輝健康聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO朱葉青回顧了他們過去7年里付出的努力和克服的困難。而我們也將沿著與朱葉青之間的對話繼續(xù)深入，探討早篩“第一證”將對癌癥早篩市場帶來怎樣的影響。

已經(jīng)上市六年的cologuard，挽救了多少結直腸癌患者

早篩是塊巨大的蛋糕，數(shù)以億計的高風險人群讓這個市場與只面向幾百萬癌癥患者的伴隨診斷市場，拉開了巨大的差距。也讓這塊市場成為了基因檢測企業(yè)的兵家必爭之地。有Cologuard的先例在前，糞便腸癌早篩一直被認為是最有突破潛質的癌癥早篩細分賽道。

以國內的結直腸癌早篩市場為例，中國是全球結直腸癌發(fā)病率最高的國家，新發(fā)病例已經(jīng)從2015年的38．8萬宗增加到了2019年的44萬宗，年復合增長率達到3．2％。

根據(jù)弗若斯特沙利文的相關報告，中國結直腸癌患者五年生存率為56．9％。但如果將患者群體聚焦到早期患者（原位癌尚未發(fā)生擴散和轉移的患者），五年生存率可以達到90％以；如果能夠在發(fā)病前就及時發(fā)現(xiàn)癌前病變并切除病灶，患者的五年生存率更是接近100％。這讓結直腸癌風險人群篩查的價值大大提高。

結直腸癌篩查人群

2018年10月，中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會發(fā)布《中國結直腸腫瘤早診篩查策略專家共識》，建議40歲至74歲人群定期進行相關篩查。其中高危人群目前約1．2億人，并且隨著人口數(shù)量的增長和老齡化比例的提高，這一人群規(guī)模還會保持增長態(tài)勢。按照平均每人每年接受一次篩查，每次篩查2000元，這一市場的潛在市場規(guī)模將達到2400億元。

國內的醫(yī)療健康行業(yè)發(fā)展起步較晚，而在相對成熟的美國市場上，早已有企業(yè)瞄準這一市場開發(fā)了針對性的產(chǎn)品。2014年8月，美國FDA批準Exact Science的Cologuard用于結直腸癌篩查。Cologuard通過分析糞便中脫落細胞和白細胞釋放的DNA，實現(xiàn)結直腸癌的早篩早診。

Exact Science早在1995年就成立，始終專注于通過糞便進行非侵入性結腸直腸癌的分子診斷。從成立、開始研發(fā)，一直到Cologuard成功在美國FDA注冊報證，Exact Science走過了近20年的歷程。

在Cologuard獲批之前，結腸鏡和FIT（糞便免疫化學檢測）是結直腸癌早篩早診中的最佳選項。相比于侵入性的結腸鏡檢，F(xiàn)IT為結直腸癌篩查提供了一種高準確率的非侵入式選項，并且價格方面也相對親民。

同為非侵入式檢查，Cologuard在臨床試驗的參比對象上，自然選擇了FIT。從臨床試驗結果上看，Cologuard比FIT在結直腸癌和晚期癌前病變（腺瘤和無蒂息肉鋸齒）的檢出方面方面更為敏感。結直腸癌檢出率為92％vs74％，腺瘤的檢出率則為 42％vs24％。

雖然在其他一些指標上，Cologuard與FIT各有千秋，并沒有明顯優(yōu)劣之分。但是，在核心指標檢出率上能夠力壓FIT一頭，已經(jīng)足以證實Cologuard的臨床價值。

因此FDA醫(yī)療器械咨詢委員會分子與臨床遺傳學小組以10票對0票的一致投票，認為Exact Sciences證明了Cologuard的安全性，有效性和良好的風險收益，并最終批準了Cologuard上市。

正式獲批之后，Cologuard的發(fā)展一直很順利。Cologuard很快就被納入了CMS（美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心）的覆蓋范圍內，并由Medicare承保。ACS（美國癌癥協(xié)會）指南也將Cologuard納入到了推薦的結腸直腸癌篩查選項列表中。

有了保險作為支付方面的保障，Cologuard的銷量再上一個臺階。2019年2月27日，Exact Science宣布，已經(jīng)有200萬人使用Cologuard進行了結直腸癌篩查。

如今已經(jīng)是2020年，距Exact Science獲批已經(jīng)過去了6個年頭。在這六年間中國的基因檢測產(chǎn)業(yè)完成了從無到有的跨越，但卻始終沒有一款像Cologuard這樣在藥監(jiān)局注冊獲批的早篩產(chǎn)品出現(xiàn)。

Cologuard的成功經(jīng)驗也一直激勵著朱葉青和諾輝健康：“如果沒有他們的成功經(jīng)驗的話，我們可能也不會這么大膽的向前邁進。我們一直希望的，就是打造‘中國的Cologuard’，現(xiàn)在它終于來了�！�

這一切讓諾輝健康本次獲批三類證的產(chǎn)品更加意義非凡，基因檢測技術第一次在國內實現(xiàn)了從輔助診斷和伴隨診斷到早篩領域的跨越。

“第一證”背后的辛勞汗水

談及諾輝健康，很多人第一個想到的標簽就是國內基因檢測早篩領域的“融資王”。在過去的五年中，諾輝健康已經(jīng)完成了5輪，共計1．58億美元的融資。

在最初的產(chǎn)品設計上，諾輝健康很早就確定了PCR（熒光探針法）＋膠體金的技術路線，同時提供DNA和FIT雙重檢測。選擇PCR檢測DNA，是因為諾輝健康定位的4個靶點，31個位點，PCR完全可以勝任，成本也大幅低于NGS。附加FIT則更多的考慮到臨床上的適用性。在目前的臨床情況下，F(xiàn)IT作為一個已經(jīng)非常成熟的技術，其給出的結論可以讓醫(yī)生有足夠的信心根據(jù)常衛(wèi)清提供的結果指導患者下一步的篩查路徑。

產(chǎn)品定型后，諾輝健康很快就開展了多中心預臨床試驗，并在2016年拿到了自2325例預臨床數(shù)據(jù)。朱葉青回憶起，在拿到預臨床數(shù)據(jù)后不久，公司就決定開始向早篩第一證發(fā)起沖擊：“諾輝創(chuàng)立之初就定位自己是一家希望專注于中國人高發(fā)癌癥早篩事業(yè)的公司，如果我們不申報早篩證那就違背了我們的初心�！�

如今回頭再看，一家剛剛完成A輪融資的初創(chuàng)企業(yè)，開始著手申報國內第一張癌癥基因檢測早篩三類證，其難度和壓力不言而喻。

“非常幸運的是，我們的股東和相關監(jiān)管部門一直都在支持和鼓勵我們。早期投資人有時也會來問，為什么一定要報這個證？但是在我們把拿證后建立的技術和合規(guī)性壁壘，以及隨之打開的巨大市場前景解釋給他們聽之后，也就很快理解了。而且在我們隨后的多輪融資中，可以看到很多老股東選擇了持續(xù)增持，一路義無反顧地支持我們。監(jiān)管部門在最初申報的時候就提醒了我們這件事情的難度，在后來的臨床試驗過程中，也為我們提供了非常多的指導，幫助我們少走了很多彎路。”朱葉青說。

投資人和監(jiān)管部門都給出了積極的態(tài)度，沒有了后顧之憂的諾輝健康旋即開始向“第一證”發(fā)起沖擊。

然而在臨床試驗剛開展的時候，招募患者成了諾輝健康面臨的第一個難題。腸鏡檢查是目前腸癌早篩的金標準，腸癌篩查相關的產(chǎn)品都免不了要與腸鏡檢查做頭對頭的對比。如果只是申報輔助診斷的產(chǎn)品，入組的受試者都是已經(jīng)做過腸鏡檢查并知道腸鏡結果，只需要再用新的方法驗證腸鏡結果就可以了。然而對于早篩產(chǎn)品來說，入組的受試者雖然是高風險人群，但是都是沒有任何癥狀，很多受試者本不需要做腸鏡檢查，諾輝健康不僅需要說服這些受試者提供糞便樣本，還要說服他們每一位同時進行一次腸鏡檢查，入組難度可想而知。因此在臨床試驗早期，入組進度略顯緩慢。

隨著時間的推移，在諾輝健康的不懈努力下，患者入組還是順利完成，臨床試驗也逐漸接近尾聲。2020年1月10日，諾輝健康向國家藥監(jiān)局提交了注冊申報的臨床資料集。然而就在幾乎同一時間，新冠疫情爆發(fā)了。藥監(jiān)局仍然保持了有序的工作流程，受理了諾輝健康的上市申請，并反饋了相關意見。為了能盡快完成注冊報證工作，在復雜的疫情形勢下，諾輝健康的工作者們還要繼續(xù)去往各地的臨床中心，溝通補充相關臨床數(shù)據(jù)。

諾輝健康Clear－C臨床試驗數(shù)據(jù)

克服了重重困難，諾輝健康最終實現(xiàn)了首張癌癥早篩創(chuàng)新三類證的注冊申報工作，并且從臨床試驗的結果上看，甚至在多項指標上優(yōu)于Cologuard當初披露的注冊臨床試驗結果。在進展期腺瘤這項評估癌變風險的重要因素上，常衛(wèi)清達到了63．5％，而當年的Cologuard只實現(xiàn)了42．4％；同時常衛(wèi)清的陰性預測值達到了99．6％，幾乎完全解決了Cologuard當年面臨的假陽性問題。

能夠最終達到如此喜人的數(shù)據(jù)結果，朱葉青談到了諾輝健康的三個關鍵設計：

第一，設計針對國人的基因位點。國內人群與歐美人群在部分基因位點的出現(xiàn)頻率上有一定差異，不去深入的研究，很難了解這些基因型上的區(qū)別。如果只是套用文獻里面的研究結果的話，產(chǎn)品的檢測性能會差很多。因此常衛(wèi)清從設計之初就針對國人的位點進行了相關的大量的測序分析，在預臨床階段就入組了2325例受試者，積累了很多的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗。

第二，專利的樣本保存技術，為樣品提供7－10天的保障。諾輝健康曾在全國各地數(shù)十家醫(yī)療機構中進行了一系列的對比實驗，來驗證自己保存技術的穩(wěn)定性和準確性。即使在冬天的哈爾濱，糞便樣品寄到實驗室有時已經(jīng)結了冰的情況下，仍然不會影響到最終的檢測結果。

第三，標準化的檢驗流程。預實驗2325例，臨床試驗入組5881例，再加上其他的檢測樣品，諾輝健康不斷地打磨著自己的SOP體系，從醫(yī)院到實驗室管控檢驗全流程。

三類證重構市場格局，早篩產(chǎn)品打通監(jiān)管路徑

首個基因檢測癌癥早篩三類證的出爐，對于諾輝健康和整個癌癥早篩行業(yè)來說，都有著重要影響。

對于諾輝健康自己，拿下三類證的常衛(wèi)清將成為下一步企業(yè)發(fā)展的重要支點。

第一，有了癌癥早篩第一證的背書之后，常衛(wèi)清下一步的市場拓展工作將更加順暢。朱葉青向我們表示，常衛(wèi)清會保持目前1996元的價格，同時市場渠道方面，將不僅限于醫(yī)院市場的拓展，民營體檢、保險、互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療等院外渠道也會是諾輝健康關注的重點。

第二，諾輝健康的產(chǎn)品矩陣中，常衛(wèi)清處于正中央的核心位置。常衛(wèi)清主要面向結直腸癌的高風險人群，提供高準確度和靈敏度的無創(chuàng)篩查服務。另一款產(chǎn)品噗噗管此前已經(jīng)拿下了二類證，是一款居家使用的檢測產(chǎn)品，主要用于檢測便隱血指標。其定位上較常衛(wèi)清更輕度，更適合廣泛的篩查需求。除此之外諾輝健康目前還在研發(fā)一款融合了腸道菌群檢測的高端檢測產(chǎn)品，為有更深度檢測需求的用戶保駕護航。這三款產(chǎn)品形成的產(chǎn)品矩陣讓諾輝健康可以為不同需求的用戶提供有差異性的產(chǎn)品服務。

第三，常衛(wèi)清的順利獲批，為諾輝健康后續(xù)產(chǎn)品的持續(xù)注冊報證，積累了大量經(jīng)驗。未來諾輝健康其他產(chǎn)品的順次注冊報證，將會走的更加順暢，尤其是在臨床試驗推進和與監(jiān)管部門的溝通環(huán)節(jié)中。諾輝健康的幽幽管，一款居家檢測幽門螺旋桿菌的產(chǎn)品，目前已經(jīng)完成了相關臨床試驗，向藥監(jiān)局提交了注冊申請；另兩款腸道菌群和宮頸癌篩查的產(chǎn)品，則將在2021年啟動大規(guī)模、前瞻性、多中心的臨床實驗。

除此之外，諾輝健康也開始推進自己的上市進程，在11月10日晚間向港交所遞表。

除了對諾輝健康自己的影響，“第一證”對于行業(yè)的影響可能更加深遠。

諾輝健康此次獲批的創(chuàng)新三類證，是首個在預期用途中明確說明用于癌癥早篩的基因檢測產(chǎn)品。首個產(chǎn)品獲批，代表著監(jiān)管機制的建立，也代表著合規(guī)性的明確。朱葉青已經(jīng)看到了整個行業(yè)環(huán)境中發(fā)生的迅速變化：“我們11月9日拿到注冊證之后，熟悉我們產(chǎn)品的專家就能夠在公開場合去介紹我們的技術和產(chǎn)品，而不用考慮合規(guī)性方面的風險。因為他們能夠看到我們非常詳細的審批報告，能夠非常準確的理解我們的產(chǎn)品用于癌癥早篩的價值和優(yōu)勢�！�

為了促進整個行業(yè)的發(fā)展，諾輝健康選擇了公開自己審批報告的全文，一方面，讓自己的合作伙伴和專家可以看到整個產(chǎn)品的審批過程；另一方面，也為整個行業(yè)的發(fā)展提供指導作用，讓其他想要申報三類證的企業(yè)能夠有經(jīng)驗可以借鑒，少走彎路，促進整個行業(yè)向合規(guī)性方向發(fā)展。

“早篩是個千億甚至萬億級的市場。過去我們一直在一團迷霧中摸索著前行。但是現(xiàn)在，我們終于可以穿破迷霧，看到這個市場真正走到我們眼前。我覺得這是諾輝能夠為行業(yè)提供的最大價值。”朱葉青說。

作者：郝翰