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通過(guò)整合基因組分析以鑒定肺腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞異質(zhì)性和血管生成候選物

2021-01-07 11:35
科研菌
關(guān)注

      大家好,今天要和大家分享的是今年二月份發(fā)表在Cancer Cell (IF:26.602)上的一篇文章,“An Integrated Gene Expression Landscape Profiling Approach to Identify Lung Tumor Endothelial Cell Heterogeneity and Angiogenic Candidates”,作者使用單細(xì)胞RNA測(cè)序研究了人類和小鼠非小細(xì)胞肺癌的腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞(TEC)表型,探究了不同表型之間的功能以及跨物種的保守性,發(fā)現(xiàn)特定的TEC表型與抗血管生成治療的預(yù)后和反應(yīng)有關(guān),并通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了特定的抗血管生成物與保守的TEC表型關(guān)系。

An Integrated Gene Expression Landscape Profiling Approach to Identify Lung Tumor Endothelial Cell Heterogeneity and Angiogenic Candidates

通過(guò)整合基因組分析以鑒定肺腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞異質(zhì)性和血管生成候選物

一、文章背景

在視網(wǎng)膜血管化模型的血管芽生過(guò)程中,內(nèi)皮細(xì)胞(EC)的發(fā)育存在異質(zhì)性:tip EC導(dǎo)引血管出芽,而stalks EC的增生則延長(zhǎng)了血管。tip EC和stalks EC并非預(yù)先由基因決定,而是可動(dòng)態(tài)互換的表型。

在患者,物種間和模型間的單細(xì)胞水平上腫瘤EC(TEC)的轉(zhuǎn)錄組異質(zhì)性尚未在單項(xiàng)研究中分析進(jìn)行盤(pán)點(diǎn)。

在腫瘤血管生成領(lǐng)域,一些單細(xì)胞RNA測(cè)序(scRNA-seq)研究匯總了先前已知的TEC表型進(jìn)行描述,但并沒(méi)有研究確定這些亞型與經(jīng)過(guò)功能驗(yàn)證的血管生成候選物之間的關(guān)聯(lián)性。與此同時(shí),有人質(zhì)疑一種腫瘤類型的單個(gè)scRNA-seq研究是否足夠去探究確定血管生成候選物,因?yàn)樵谝豁?xiàng)研究中,在2種人類結(jié)腸癌異種移植模型中的tip EC表達(dá)了不同的標(biāo)志物。

作者希望克服物種和模型相關(guān)的變異性,使用了scRNA-seq,以及正交多組學(xué)方法進(jìn)行驗(yàn)證,以識(shí)別患者,腫瘤類型,物種、個(gè)體和模型之間的保守表型和標(biāo)記模型,以探究亞型與血管生成相關(guān)的標(biāo)志物功能與保守型以及可能存在的預(yù)后相關(guān)性。

二、文章思路

人類肺癌中EC

常用model中EC

保守表型及標(biāo)志物鑒定&靶標(biāo)篩選

三、結(jié)果解讀1.人類肺癌中EC表型的單細(xì)胞圖譜

作者主要針對(duì)人類非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)進(jìn)行研究:

對(duì)來(lái)自1個(gè)大細(xì)胞癌患者,4個(gè)鱗狀細(xì)胞癌患者和3例初治腺癌的新鮮分離的人類腫瘤EC(hTEC)和配對(duì)(樣本來(lái)源患者)的人類腹膜外非腫瘤性肺EC(human pulmonary EC-h(huán)PNEC)進(jìn)行了分析。

附表1:研究中提供樣本的患者的基線特征

作者對(duì)單細(xì)胞懸液使用磁性激活細(xì)胞分選(MACS) EC(圖1A),并使用10X  scRNA-seq。在對(duì)檢測(cè)到的基因數(shù)量和線粒體讀數(shù)進(jìn)行質(zhì)量過(guò)濾后,評(píng)估重復(fù)數(shù)據(jù),并根據(jù)文庫(kù)大小對(duì)轉(zhuǎn)錄本讀數(shù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化(STAR方法)。

篩選出測(cè)序細(xì)胞中的EC(圖S1A和S1B),并使用t-SNE圖對(duì)來(lái)自8位患者的多達(dá)12,323 hTEC和8,929 hPNEC轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行匯總,批處理校正,聚類和可視化(圖1B,1C和S1C)。

附圖1A:t-SNE聚類后的亞群注釋 

附圖1B:t-SNE圖中的內(nèi)皮細(xì)胞

圖1B:hpNEC和hTEC的t-SNE圖 

圖1C:整合后的t-SNE圖(對(duì)不同亞群進(jìn)行顏色注釋)

為了確保批次校正不會(huì)刪除相關(guān)的生物學(xué)特征,作者分別分析了每個(gè)樣品,發(fā)現(xiàn)在批處理校正后的數(shù)據(jù)中檢測(cè)到的聚類與未進(jìn)行批處理校正所獲得的聚類非常相似。為了評(píng)估簇的可重復(fù)性,作者進(jìn)行了分層聚類和自舉分析(圖S1D)

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