前言

前列腺癌是男性第二大常見的癌癥,是男性癌癥死亡的第三大常見原因,2018年WHO統(tǒng)計(jì)新增病例約130萬,大約20%的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。對去勢敏感和去勢抵抗的前列腺癌患者的治療現(xiàn)在包括多種類型的化療(docetaxel, cabazitaxel)和新型激素制劑(abiraterone,enzalutamide, apalutamide, darolutamide),所有這些都能提高患者的生存率和生活質(zhì)量。然而,接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者的生存率仍然很低。

前列腺特異性膜抗原(PSMA)是一種非分泌性膜酶,具有羧肽酶和葉酸水解酶的活性,具有較大的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域。PSMA受體在前列腺癌細(xì)胞中具有致癌信號(hào)作用,作用于谷氨酸受體并激活Pi3 K和Akt生長途徑。它在90%的轉(zhuǎn)移性前列腺癌中過表達(dá),而在正常組織中生理表達(dá)水平較低(前列腺、小腸、唾液腺和淚腺以及腎臟)。

在過去的十年中,已經(jīng)創(chuàng)建了許多針對該蛋白的療法,許多臨床研究已經(jīng)積極證明了靶向PSMA放射性配基治療(PRLT)的耐受性和有效性。目前,針對放射性藥物靶向性的改進(jìn)以及與其他腫瘤藥物的聯(lián)合正在研究中,以進(jìn)一步提高其治療效果。這些令人鼓舞的結(jié)果導(dǎo)致了以PSMA為靶點(diǎn)的其他療法的發(fā)展,如PSMA CAR-T細(xì)胞治療、PSMA靶向ADC和PSMA靶向雙特異性T細(xì)胞導(dǎo)向療法。

PMSA的生物學(xué)功能

PSMA蛋白也稱為谷氨酸羧基肽酶II和葉酸水解酶1,它是一種跨膜糖蛋白酶,存在于細(xì)胞表面。PSMA蛋白分為三部分,即胞內(nèi)區(qū)、跨膜區(qū)和胞外區(qū),胞外區(qū)占PSMA蛋白的95%,是小分子和抗體作用的主要位點(diǎn)。

PSMA糖基化是酶活性所必需的,并以二聚體和單體形式存在于頂端細(xì)胞表面。其很短的具有19個(gè)氨基酸的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域含有一個(gè)MXXXL基序,該基序通過與網(wǎng)格蛋白適配器蛋白2復(fù)合物相互作用介導(dǎo)內(nèi)化。胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與絲蛋白A結(jié)合,作為更大的大分子復(fù)合物的一部分,包括整合素β1、p130 Crk相關(guān)底物、c-SRC和表皮生長因子受體并最終激活蛋白激酶B(AKT)通路和MAPK通路促進(jìn)增殖和存活。

此外,PSMA的官方基因名為葉酸水解酶1(FOLH1),反映其在葉酸攝取中的主要作用。細(xì)胞內(nèi)葉酸濃度被認(rèn)為是一把雙刃劍,低水平與染色體損傷易感性增加有關(guān),而高水平則增加腫瘤生長。由于PSMA可能內(nèi)化其配體,因此它可能參與前列腺組織中葉酸的攝取。事實(shí)上,研究發(fā)現(xiàn),表達(dá)PSMA的細(xì)胞對葉酸的攝取增加了2倍,這表明PSMA可能與葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。

PSMA在前列腺癌以外的一些腫瘤的新生血管系統(tǒng)中也有表達(dá)。與野生型動(dòng)物相比,PSMA基因敲除動(dòng)物的血管生長顯著減弱,同樣,PSMA抑制劑2-磷酰甲基戊二酸可以阻止新生血管的形成。對不同細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的檢測表明,PSMA對血管的侵襲是由層粘連蛋白介導(dǎo)的。

PMSA的放射配基治療(PRLT)

放射配基或放射性核素治療包括緊密耦合的診斷和治療程序。第一步涉及使用PSMA正電子發(fā)射斷層掃描(PET)/計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)進(jìn)行診斷性掃描,以評估腫瘤PSMA的表達(dá)。在生物分布良好的情況下,使用放射性同位素標(biāo)記的PSMA配體(如177Lu或131I)治療。

利用放射性標(biāo)記(177Lu或90Y)PSMA mAb J591的1期和2期臨床試驗(yàn)顯示了有希望的結(jié)果,其靶向細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域,然后通過內(nèi)吞作用被內(nèi)化,然而,其具有較高比例的不可逆血液學(xué)毒性。此外,使用131I標(biāo)記的PSMA配體進(jìn)行的首次臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,在60%接受治療的PC患者中,PSA降低>50%,且僅具有輕微的血液毒性和良好的效果。下表顯示了目前已經(jīng)在人類中使用的治療分子。

PSMA靶向ADC

在前列腺癌中,一些ADC目前正在臨床開發(fā)中,其靶點(diǎn)包括PSMA、STEAP-1、TROP2、CD46和B7-H3。PSMA靶向ADC的早期研究結(jié)果顯示出一定的活性。

MLN2704包含與有效載荷maytansinoid-1連接的人源化J591抗體。在一項(xiàng)對62名采用不同治療方案的患者的研究中,5名患者(8%)出現(xiàn)PSA50反應(yīng)。觀察到包括周圍神經(jīng)病變在內(nèi)的不良事件,10%為3級或以上。

Petrylak等人報(bào)告了另外一種PSMA ADC的II期研究結(jié)果,這種PMSA靶向ADC是與單甲基auristatin E(MMAE)偶聯(lián)的完全人源化IgG1單克隆抗體。在119名接受abiraterone或enzalutamide治療后進(jìn)展的患者中,14%的患者出現(xiàn)PSA50反應(yīng)。不良反應(yīng)包括粒細(xì)胞減少(32%),以及3級神經(jīng)病變(8%)等,最終導(dǎo)致31%的患者停止治療。

MEDI3726是一種使用吡咯苯二氮卓二聚體(PBD)有效載荷的PSMA靶向ADC。在報(bào)告的33名患者中,在不同劑量水平的治療下,有3名(9%)患者出現(xiàn)PSA50反應(yīng)。然而,包括毛細(xì)血管滲漏綜合征和皮膚毒性在內(nèi)的不良事件導(dǎo)致39%的患者停止治療。

基于這三項(xiàng)研究,以PSMA為靶點(diǎn)的ADC在CRPC中確實(shí)具有一定的活性,然而,與治療相關(guān)的不良事件限制了其治療的能力。

PSMA CAR-T細(xì)胞治療

在前列腺癌中,一些CAR-T細(xì)胞研究目前正在進(jìn)行中,其中許多靶向PSMA。

Junghans等人報(bào)告了PSMA靶向CAR-T細(xì)胞的I期試驗(yàn)結(jié)果。在這項(xiàng)研究中,五名患者接受了預(yù)處理化療,隨后接受PSMA靶向的CAR-T細(xì)胞以及持續(xù)輸注低劑量IL-2。所有患者均證實(shí)CAR-T細(xì)胞植入,其中兩名患者達(dá)到PSA50反應(yīng),在所有患者中均未觀察到CRS。

Slovin等人介紹了7名患者在條件化療后接受PSMA靶向CAR-T細(xì)胞治療的結(jié)果,其中CAR-T細(xì)胞在血液中持續(xù)存在長達(dá)兩周,一名患者病情穩(wěn)定>16月。

PSMA靶向雙抗

與其他靶向免疫治療方法一樣,PSMA是前列腺癌雙特異性T細(xì)胞導(dǎo)向療法的一個(gè)極具吸引力的靶點(diǎn)。

Pasotuxizumab/BAY2010112/AMG 212

臨床研究中最領(lǐng)先的PSMAxCD3雙抗是Bayer和Amgen開發(fā)的Pasotuxizumab/BAY 2010112/AMG 212。該分子與Blinatumomab相似,以BiTE形式構(gòu)建。這種結(jié)構(gòu)形式使Pasotuxizumab與Blinatumomab有相同的缺點(diǎn):半衰期短,這是因?yàn)檫@種結(jié)構(gòu)不含F(xiàn)c部分,不能結(jié)合到能夠延長半衰期的FcRn受體。因此,需要繁瑣的連續(xù)輸注,而且成本較高。

在一項(xiàng)I期臨床研究中,Pasotuxizumab在轉(zhuǎn)移性CRPC患者中劑量遞增,以評估最大耐受劑量(MTD),但由于試驗(yàn)提前終止而未能達(dá)到。試驗(yàn)中分別對31例和16例患者進(jìn)行皮下注射(SC)和靜脈持續(xù)輸注(IV),3例患者出現(xiàn)CRS。特別相關(guān)的是觀察到SC組的所有可評估患者均出現(xiàn)ADA,而IV組未觀察到ADA。SC組和IV組分別有9名和3名患者的PSA降低>50%,其中包括兩名長期應(yīng)答者。

AMG-160

AMG160是新一代半衰期延長的BiTE結(jié)構(gòu),兩個(gè)單鏈抗體片段附著于IgG抗體的Fc部分,導(dǎo)致半衰期延長。

在I期臨床研究中,每2周AMG160通過短期靜脈輸注給藥,43例轉(zhuǎn)移性CRPC患者接受了≥1劑AMG 160的治療,其中41例(95．3%)出現(xiàn)不良反應(yīng)。然而,未達(dá)到最大耐受劑量�？偟膩碚f,68．6%的患者在所有劑量組中顯示PSA下降,與Pasotuxizumab類似,34．3%的患者顯示PSA下降超過50%。盡管臨床看到了一些效果,但這種結(jié)構(gòu)的免疫原性似乎是一個(gè)問題:在評估出現(xiàn)ADA的30名患者中,有6名(20．0%)患者的ADA水平已發(fā)展到影響藥物暴露水平,盡管是靜脈注射。AMG 160與pembrolizumab聯(lián)用的研究目前正在進(jìn)行。

APVO414/MOR209/ES414

APVO414/MOR209/ES414是一種所謂的ADAPTIR形式的PSMAxCD3雙抗,由正常IgG抗體中的Fc部分和兩個(gè)單鏈抗體片段組成。與HLE-BiTE的格式相似,Fc部分延長了半衰期。

然而,盡管有很好的臨床前結(jié)果,但由于該結(jié)構(gòu)具有很高的免疫原性,臨床試驗(yàn)被迫中止了。這在一定程度上與HIE-BiTE的研究結(jié)果一致,接受每周一次APVO414靜脈輸注的12例轉(zhuǎn)移性CRPC患者中有7例發(fā)生ADAs,在改用持續(xù)輸注后,仍有50%的患者出現(xiàn)ADAs,盡管水平較低。目前,APVO414的臨床開發(fā)已被擱置,可能是由于免疫原性問題。

HPN424

與前面的結(jié)構(gòu)不同, HPN424不是雙特異性,而是三特異性抗體,即所謂的TriTAC模式,其以單價(jià)形式針對CD3和PSMA。除了PSMA和CD3,它還具有與人血清白蛋白(HSA)結(jié)合的特異性,可延長血清半衰期,其在食蟹猴的半衰期約為80小時(shí)。其中CD3結(jié)合域是單鏈抗體片段,而HSA和PSMA是單域抗體。與單鏈抗體相比,單域抗體提供了更高的穩(wěn)定性,但也存在更高免疫原性的潛在缺點(diǎn)。

目前,HPN424在一項(xiàng)I期研究中進(jìn)行評估,以確定在晚期CRPC患者中的MTD。截至2020年5月,44名轉(zhuǎn)移性CRPC患者每周接受一次治療,臨床療效的跡象觀察到包括許多患者的PSA降低,有8名患者超過24周。HPN424的半衰期約為24．9小時(shí),在大約7%的患者中觀察到ADA。

JNJ-63898081

JNJ-63898081是一種所謂的duobody形式,是基于IgG4的Fab-arm交換的特性進(jìn)行雙特異性抗體開發(fā)平臺(tái)。JNJ-63898081目前正在轉(zhuǎn)移性CRPC患者的一期研究中進(jìn)行評估,尚未報(bào)告結(jié)果。

CC-1

這是一種所謂的IgGsc形式,靶向PSMA和CD3,被命名為CC-1。在這種形式下,單鏈抗體片段融合于IgG1抗體Fc部分的羧基端。一方面,由于其修飾的Fc部分與FcRn保持結(jié)合,因此具有延長半衰期的優(yōu)勢;另一方面,相比BiTE,它的免疫原性較低。

2019年,CC-1在CRPC患者中的一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心劑量遞增和劑量擴(kuò)增的一期試驗(yàn)正在有效招募,以評估其在安全性、有效性和免疫原性方面的臨床效果。

小結(jié)

PSMA是改善男性前列腺癌患者預(yù)后的極好靶點(diǎn)。PRLT在標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展的前列腺癌患者中顯示出低毒性和高效性,III期試驗(yàn)的結(jié)果顯示總體生存率有所提高,然而,由于大多數(shù)患者傾向于復(fù)發(fā),因此需要探索更好的策略以獲得更深入和更持久的反應(yīng)。

針對PSMA的非放射性方法也引起了人們的興趣。其中,基于早期試驗(yàn)的雙特異性T細(xì)胞導(dǎo)向療法是最有希望的免疫治療。隨著具有良好性質(zhì)和組合方法的新結(jié)構(gòu)不斷出現(xiàn),有望克服目前的局限性,并在未來幾年內(nèi)使PC患者的治療方面取得突破性進(jìn)展。

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