前言

目前,已有多個腫瘤領域的臨床終點被用于尋求監(jiān)管部門的批準,包括總生存期(OS)、無進展生存期(PFS)和客觀響應率(ORR)。與五年生存期、一年生存期、完全緩解期(CR)和緩解持續(xù)時間(DoR)一起,這些都屬于傳統(tǒng)上用于腫瘤臨床試驗的終點,并且被認為具有確定的價值。

基于OS獲益批準的產(chǎn)品包括用于結(jié)直腸癌的encorafenib和用于膀胱癌的avelumab�；�于PFS獲益批準的治療方法包括治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的ramucirumab和治療胃腸道間質(zhì)瘤的ripretinib;基于ORR批準的包括sacituzumab治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌和selpercatinib治療非小細胞肺癌。

近年來,隨著科學技術(shù)的進步,新藥物在縮小腫瘤大小和延緩腫瘤生長方面取得了顯著進步,這使得它們傾向使用更多演化的替代終點,以支持傳統(tǒng)的和加速的腫瘤藥物批準。對2016年至2020年間結(jié)直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、非小細胞肺癌、尿路上皮癌和前列腺癌臨床試驗的傳統(tǒng)終點和替代終點的分析表明,最常見的替代主要終點是病理完全應答(pCR)、復發(fā)率(RR)、無病生存期(DFS),實體瘤的無事件生存期(EFS)和疾病控制率(DCR),多發(fā)性骨髓瘤的微小殘留病灶(MRD)。兩個最廣泛使用的替代終點,DCR和RR,多用于轉(zhuǎn)移性疾病的一二線治療,而pCR和DFS是佐劑/新佐劑研究中最常用的主要終點。

盡管不斷發(fā)展的臨床終點已被用于監(jiān)管部門的批準,但支付方之間仍然存在相互矛盾的意見。Apalutamide獲得了基于替代終點的批準,但HTA的評估表明,支付方對此類替代終點的接受程度有限。而pembrolizumab把pCR數(shù)據(jù)作為主要終點,而OS和EFS數(shù)據(jù)不成熟(臨床試驗中未達到有效期)時,FDA腫瘤藥物咨詢委員會(ODAC)一致決定推遲FDA對這些適應癥中pembrolizumab的批準。

當強有力的研究數(shù)據(jù)表明這些變化可以預測臨床結(jié)果時,替代終點可能是最有用的。它使所有利益相關者能夠有效地評估藥物的益處,同時確保向需要藥物的患者迅速提供治療。這些終點應該持續(xù)監(jiān)測,以了解它們在治療中是如何演變的,以及在適當?shù)那闆r下考慮新的演化替代終點以允許快速批準藥物。

腫瘤學臨床終點的定義

癌癥護理的重大進展源于預防、早期發(fā)現(xiàn)、藥物治療和其他治療方式的進展。為了衡量這些改善,腫瘤領域臨床試驗可以選擇一些不同的主要和/或次要終點來衡量治療的益處�！敖饦藴省眰鹘y(tǒng)上是中位總生存期,越來越多的人也接受其他傳統(tǒng)使用的終點,包括PFS和ORR。

隨著個體壽命的延長和生存期的延長,藥物可能無法改善這些常用的終點。傳統(tǒng)的終點往往需要大量的樣本和漫長的評估時間,這可能會扼殺創(chuàng)新和限制新療法的可用性。因此,在目前傳統(tǒng)終點有限的情況下,可能需要轉(zhuǎn)向其他終點來衡量收益。

傳統(tǒng)FDA對腫瘤治療的批準需要良好控制的臨床試驗來證明其有效性和安全性,而加速批準還需要基于替代終點的安全性和有效性的大量證據(jù)。雖然加速批準允許更多地使用不斷演變的替代終點以更早地獲得治療,但必須證明該產(chǎn)品優(yōu)于現(xiàn)有的治療方法,并且贊助商必須完成上市后的試驗,以確認有意義的臨床益處。

替代終點的趨勢

在監(jiān)管機構(gòu)批準的最常用終點中,那些包含生存期的終點是證明臨床益處的金標準。然而,生存期分析需要大量的樣本,并且可能需要數(shù)年的長期隨訪來測量中位總生存期,有效的進展后治療也可能會混淆或降低生存期。這種局限性是在腫瘤領域臨床上使用替代終點的主要動機�；�于流行病學、治療學、病理生理學或其他科學證據(jù),替代終點有望預測臨床益處。此外,替代終點的使用已廣泛應用于臨床試驗。1992年至2019年間,美國FDA為132種基于替代終點的藥物頒發(fā)了194種獨特的腫瘤藥物授權(quán)。

使用替代終點的類似趨勢也出現(xiàn)在歐盟市場授權(quán)機構(gòu)(MAAs)中。臨床試驗中最常報告的(主要或次要)終點是OS(94%)、PFS(93%)和ORR(87%)。在所有應用中,OS、PFS和ORR分別構(gòu)成MAA的主要終點的34%、49%和22%和次要終點的60%、44%和66%。值得注意的是,OS累計作為所有腫瘤適應癥的主要終點顯著下降(平均下降近13%),同時OS作為次要終點的比率增加,這對于血液學適應癥尤其明顯。

上述數(shù)據(jù)表明,在美國和歐盟,替代終點正越來越多地被用于評估腫瘤治療。然而,這些替代終點并非沒有缺點,例如OS的次優(yōu)正預測值,導致一些國家(如德國)的支付方持懷疑態(tài)度。

臨床終點的優(yōu)缺點

FPS經(jīng)常被用作常規(guī)和加速/有條件批準的替代終點,僅需要有限的患者數(shù)量和較短的隨訪期。ORR也可以作為一個替代終點,與生存期相比,可以在更短的時間內(nèi)測量臨床益處。

持久的ORR有益于患者,因為它意味著對治療的長期響應,但這也可能導致一些獨特的監(jiān)管問題,如:

1．前所未有的高ORR和響應持續(xù)時間如何適應當前的審批模式?

2．什么時候不需要對照組的隨機試驗,什么時候需要進一步跟進現(xiàn)實世界的證據(jù)?

此外,ORR/CR與FPS/OS之間的關聯(lián)強度在不同研究之間差異很大,因此很難確定一致的模式。使用替代終點要求支付方推斷和估計對患者的真正益處,這導致經(jīng)濟價值的不確定性,更加復雜的是,替代終點不一定能為產(chǎn)品的綜合效益風險預測提供與最終結(jié)果相同的結(jié)果。吉非替尼證明了這個問題,這項技術(shù)最初被許可用于非小細胞肺癌,但后來發(fā)現(xiàn)在總體生存率方面沒有任何益處,許可證隨后受到限制。這樣的例子使得德國的支付方對替代終點能夠提供重要結(jié)論的信心降低。

腫瘤學替代終點的評價

在進行中的臨床試驗中確定了25個正在演變的終點,作為II期和III期的主要終點。病理完全緩解率、復發(fā)率、無病生存期、無事件生存期和疾病控制率是2016年至2020年臨床試驗中最常見的主要替代終點。微小殘留病灶是多發(fā)性骨髓瘤最常見的演變主要終點。

此外,在51個腫瘤適應癥的II期和III期試驗中,33個替代終點被確定為次要終點。疾病控制率、響應時間、無病生存期、復發(fā)率和病理完全響應是2016年至2020年臨床試驗中最常見的次要終點。微小殘留病灶也是多發(fā)性骨髓瘤最常見的次要終點。

在2016年至2020年期間,有17個替代終點在超過5%的特定適應癥的臨床試驗中被選為主要終點或次要終點。疾病控制率和復發(fā)率被分別用于25個和23個適應癥的臨床試驗終點。

其中前9個替代終點,2016年至2020年臨床試驗中的年發(fā)生率如下圖。相比于2016年,最小殘留病(555%)、無病生存期(78%)、病理完全應答率(53%)和疾病控制率(43%)在2020年臨床試驗中的年使用量增加最多。

病理完全響應和無病生存期是輔助/新輔助治療中最常用的替代終點,作為主要和次要終點。

在晚期癌癥的臨床試驗中,疾病控制率、復發(fā)率和響應時間是最常用的主要和次要終點。

DFS被認為是輔助/新輔助治療中預后良好(總生存期>18個月)以及生存數(shù)據(jù)不成熟時的合適療效替代終點。pCR是另一個演化中的終點,適用于術(shù)前輔助/新輔助治療或化療,而對于具有轉(zhuǎn)移指征和良好預后的治療,DCR可能是PFS和不成熟OS數(shù)據(jù)的合適支持替代終點。

替代終點的未來應用

當可靠的驗證研究表明特定替代終點的變化可以預測生存結(jié)果的變化時,這個替代終點是最有用的。隨著這些替代終點的不斷發(fā)展,正確的設計和應用對于未來藥物的獲批將是非常重要的。

在腫瘤領域的臨床試驗中,這些不斷發(fā)展的替代終點應該持續(xù)監(jiān)測,進一步的試驗和研究需要顯示替代終點和長期生存期之間的明確聯(lián)系,以便使各方都能接受。業(yè)界、監(jiān)管者和支付方都需要繼續(xù)思考如何在正確的時間為正確的患者提供最佳的服務,從新的角度看待這些替代終點可以讓所有利益相關者有效地評估藥物的益處,同時確保治療能夠迅速地提供給需要的患者。

參考文獻:

Evolving Oncology Endpoints: A New Horizonfor Oncology Outcomes． 2021 IQVIA