作為GV－971研究背后的支持者，上海綠谷制藥有限公司（下稱“綠谷制藥”）創(chuàng)始人呂松濤靠保健品起家，并包裝成抗癌神藥。而被其公司大力宣傳的多位康復(fù)典型，服藥后魂歸黃泉，呂松濤本人多次被媒體質(zhì)疑，其創(chuàng)業(yè)三度失敗。

雷達財經(jīng)出品 文｜李亦輝 編｜深海

12月14日，上海市浦東新區(qū)人民法院作出一審判決，駁回中國科學(xué)院上海藥物研究所學(xué)術(shù)所長耿美玉的名譽道歉訴訟請求，認為正當(dāng)?shù)膶W(xué)術(shù)爭議和批評應(yīng)當(dāng)允許。此前在2019年11月底，著名生物學(xué)家、首都醫(yī)科大學(xué)校長饒毅，質(zhì)疑耿美玉團隊發(fā)明的阿茲海默病藥物“甘露特鈉膠囊”（九期一，代號GV－971）相關(guān)署名論文，“不造假是不可能的”。隨后，饒毅被耿美玉告上法庭。

前不久，GV－971被納入醫(yī)藥目錄，但外界對GV－971的質(zhì)疑并未終止。

耿美玉所在的上海藥物研究所，外界也不陌生。非典期間該所表示“潔爾陰”具有抗SARS冠狀病毒作用，去年疫情爆發(fā)之初，又拋出“雙黃連口服液可抑制新型冠狀病毒”的文章，深陷輿論漩渦。

而這一切背后，還隱藏著一位“爭議藥神”。

作為GV－971研究背后的支持者，上海綠谷制藥有限公司（下稱“綠谷制藥”）創(chuàng)始人呂松濤靠保健品起家，并包裝成抗癌神藥。而被其公司大力宣傳的多位康復(fù)典型，服藥后魂歸黃泉，呂松濤本人多次被媒體質(zhì)疑，其創(chuàng)業(yè)三度失敗。

此后，呂松濤再度創(chuàng)業(yè)，選擇了與中科院上海藥研所深度綁定，目前公司規(guī)模已超往昔。

GV－971效果遭饒毅質(zhì)疑引發(fā)訴訟

阿爾茨海默癥（AD）俗稱“老年癡呆”癥，自被發(fā)現(xiàn)100多年來，輝瑞、羅氏、禮來、默沙東及強生等全球頂尖藥企紛紛折戟這一領(lǐng)域。

根據(jù)美國藥品研究與制造商協(xié)會發(fā)布的報告，目前僅有6種阿爾茨海默病藥物被FDA批準(zhǔn)上市。報告稱，所有這些藥物都只是對癥治療，沒有一種能夠阻止或者延緩AD病情的進展。

因此自2003年美金剛上市之后，F(xiàn)DA僅在2014年批準(zhǔn)了復(fù)方多奈哌齊＋美金剛的組合療法，再未批準(zhǔn)阿爾茨海默病新藥上市。

在整個業(yè)內(nèi)充斥著悲觀、失望的氛圍中，2018年，美國輝瑞公司甚至宣布放棄對AD的研究。但鑒于AD發(fā)病機制的不確定性和藥物開發(fā)的重要性，各國依然投入重金對其研發(fā)。

國內(nèi)參與研發(fā)者也不少，包括東陽光藥、綠葉制藥、齊魯制藥等企業(yè)。根據(jù)火石創(chuàng)造數(shù)據(jù)庫，截至2020年2月27日，全國共有阿爾茨海默病藥物相關(guān)臨床試驗77項。

中國科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉團隊是其中最為知名的一支。

根據(jù)“八點健聞”的文章，1997年，耿美玉從東京大學(xué)留學(xué)回國，在中國海洋大學(xué)海洋藥物研究所建立了獨立的課題組，開始AD藥物研究。

該團隊發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常食用海藻的人中阿爾茨海默癥的發(fā)病率相對較低，于是他們從海藻中提取了一種新型的海洋寡糖類分子，這種有效成分能抑制腸道中的某些細菌。而這些細菌會導(dǎo)致神經(jīng)退化和大腦炎癥，從而導(dǎo)致老年癡呆。

實驗也證明提取物對阿爾茨海默病有效，GV－971是課題組當(dāng)年獲得的第一個抗AD的活性分子，“九期一”因此得名。

此后的2003－2013年期間，耿美玉團隊發(fā)表了12篇與GV－971相關(guān)的論文，其中7篇論文是針對GV－971的原創(chuàng)研究論文，另外5篇則是評論或相關(guān)論文。

到了2019年9月，耿美玉團隊聯(lián)合綠谷制藥科研團隊在內(nèi)的26人在《細胞研究》雜志上發(fā)表了題為《甘露特納（GV－971）重塑腸道菌群，抑制腸道細菌氨基酸型神經(jīng)炎癥，從而抑制阿爾茨海默病進展》的文章。

文章認為，AD發(fā)病機制與腸道菌群失調(diào)存在潛在連接。具體而言，腸道菌群組成的改變導(dǎo)致苯丙氨酸／異亮氨酸濃度升高，從而刺激促炎性T（Thl免疫細胞）的分化和增殖，進一步導(dǎo)致AD相關(guān)的神經(jīng)炎癥。

其中還提到，GV－971在中國進行的3期臨床試驗中已證明是可持續(xù)、穩(wěn)健改善患者認知功能的藥物，可抑制腸道菌群失調(diào)和相關(guān)的苯丙氨酸／異亮氨酸積聚，控制神經(jīng)炎癥并改善認知障礙。

蹊蹺的是，這篇關(guān)鍵論文并未引述團隊之前發(fā)布的12篇文章。身為《細胞研究》編委會成員的饒毅注意到這一點，他在期刊發(fā)表簡訊，提出兩點關(guān)切。

其一，饒毅認為同一團隊就同一分子撰寫的論文既未支持也未批判其十年間的科研成果，未曾引用此前其發(fā)表過的任何論文，明顯不符合常理。

其二，耿美玉此前論文都指出GV－971有助于緩解阿爾茨海默氏病，但具體的作用和靶標(biāo)不同。饒毅表示，“我從來沒有遇到過，一種藥物有這么多的靶點可以治療或緩解同一種疾病�！�

對于上述兩點質(zhì)疑，耿美玉團隊回應(yīng)稱，之前的12篇相關(guān)論文與2019 年發(fā)表的論文之間的相關(guān)性并不強；一種藥物有多個靶點通路來實現(xiàn)治療效果十分常見，比如二甲雙胍。

科技部后續(xù)也就此事發(fā)布調(diào)查結(jié)論，稱耿美玉的5篇論文存在“未發(fā)現(xiàn)有造假，少量圖片誤用”。

值得一提的是，饒毅曾在兩個微信群內(nèi)稱，“這篇文章，不造假是不可能的�！边@被耿美玉認為是侵害名譽權(quán)的行為，使自己的社會評價降低，遂提起訴訟并要求對方連續(xù)15日登報道歉。

上海市浦東新區(qū)人民法院給出的最新判決是，對阿爾茨海默癥治療的研究，應(yīng)當(dāng)允許正當(dāng)?shù)膶W(xué)術(shù)爭議和批評，法律不應(yīng)當(dāng)加以限制和干涉。耿美玉的請求沒有得到法院支持。

2019年11月，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)GV－971有條件上市，要求申請人上市后繼續(xù)進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關(guān)試驗數(shù)據(jù)。

然而，質(zhì)疑之聲并沒有消失。一些觀察人士認為，國外醫(yī)藥巨頭投入超過六千億美元，卻迎來320多個臨床研究藥物宣告失敗的情況下，國內(nèi)的GV－971在上市前僅投入了30億元，從而成為17年來第一個面世的老年癡呆癥新藥，只能稱為奇跡。

而且，GV－971面世本身的疑點也很多。除了團隊學(xué)術(shù)不端的爭議之外，疑問還指向GV－971的Ⅲ期臨床試驗周期過短、效果評估依據(jù)不充分、藥物作用機理闡釋不明、試驗只有一項、療效曲線突變詭異等方面。

例如科普作家方舟子表示，阿爾茨海默病發(fā)展緩慢，一種試圖治療它的藥物是否對其有效，需要長期服用、觀察才能確定。國際上做阿爾茨海默病新藥三期臨床試驗通常要讓試驗對象服藥長達四、五年，而“九期一”的三期臨床試驗居然只做了9個月（36周）就認定有效。

據(jù)了解 ，目前GV－971正在國際Ⅲ期臨床試驗中，其計劃在2024年完成這些全球臨床試驗，然后將在2025年將該藥物提交給美國FDA和歐洲藥品管理局。

2021年12月3日，2021版國家醫(yī)保目錄公布，GV－971首次被納入。目前來看，盡管進了醫(yī)保，圍繞它的疑問暫時還未得到充分解答。

GV－971背后推手呂松濤飽受爭議

將GV－971推向市場的關(guān)鍵人物是綠谷集團的呂松濤�；仡櫨G谷的創(chuàng)業(yè)史，呂松濤是站在一個又一個“神藥”背后的商人。

上世紀(jì)90十年代的致富浪潮中，安徽省淮北縣人呂松濤從攀枝花鋼鐵廠“下�！保�南下珠海淘金。

在珠海，呂松濤首先盤下了一家大排檔，做起了餐飲生意。

一次，在與幾個人客人談?wù)搰�際形勢時，一位客人吃驚于呂松濤的見解，在得知對方懷揣東北大學(xué)哲學(xué)碩士文憑時，得出“小呂不是一般人”的結(jié)論。

透過這位客人，呂松濤將拿經(jīng)營權(quán)換來的10萬元，投資到一筆地產(chǎn)項目上，讓這筆錢半年之內(nèi)增值7倍。隨后松濤在房地產(chǎn)業(yè)和股市頻頻出手，很快讓個人資產(chǎn)增值了10倍、20倍。

據(jù)呂松濤回憶，自己隨后與珠海一位朋友合資成立了一家公司，并于1994年將公司遷往上海。雷達財經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，呂松濤口中的朋友為老鄉(xiāng)史玉柱，合資成立的公司為上海巨人集團。

1996年，史玉柱位于珠海的巨人大廈出事，導(dǎo)致上海的巨人資金鏈突然斷裂。呂松濤也受波及，當(dāng)年年底時他負債8800萬，手上只有5萬元現(xiàn)金。沉重的債務(wù)壓力一度讓呂松濤“想一死了之”。

低谷之際，他接觸到了南懷瑾的《易經(jīng)雜說》，這里面的圣賢智慧、對中醫(yī)的描述，讓他深受啟發(fā)，也指明了他接下來的創(chuàng)業(yè)方向，那就是他手中的“中華靈芝寶”代理權(quán)。

“中華靈芝寶”的發(fā)明人是陳金生。按照綠谷方面的介紹，陳金生發(fā)現(xiàn)了靈芝提取物對體外癌細胞端粒酶活性能起破壞作用。

另據(jù)綠谷集團資料，1997年2月，上海醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究所完成的“中華靈芝寶”動物實驗證實：該藥物具有抑瘤作用、保護免疫功能和放化療減毒增效作用。

同年7月，中國科學(xué)院上海藥物研究所所完成“‘中華靈芝寶’對多種培養(yǎng)人癌細胞生長的作用”的課題。結(jié)論證實該藥物對多種白血病和人體實體癌細胞具有明顯的抑制作用，并呈現(xiàn)較好的量效關(guān)系。

上海藥物研究所也是從這個時候開始，在此后的20多年里與呂松濤緊密合作。但該所為大眾熟知的，還是其后來在非典疫情期間，發(fā)表《潔爾陰洗液在抗 SARS 方面的研究成果》而引發(fā)關(guān)注；以及新冠疫情初期，和武漢病毒所聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)“雙黃連口服液可抑制新型冠狀病毒”，導(dǎo)致相關(guān)產(chǎn)品脫銷。

而為了獲取“中華靈芝寶”生產(chǎn)批文，呂松濤控制的兩家公司上海巨人集團和明德制藥廠，先后兩次向時任陜西省衛(wèi)生廳藥政處處長趙斯安行賄。隨后，上海巨人集團后更名為上海綠谷集團，陜西明德制藥廠成為綠谷下屬的西安綠谷制藥公司。

此后，“中華靈芝寶”被綠谷包裝為抗癌“神藥”：對肺癌細胞株抑殺率93．3％；對白血病細胞株抑殺率為94．6％；對胃癌細胞株抑殺率95．7％；對結(jié)腸癌細胞株抑殺率94．1％等等。

呂松濤還首創(chuàng)了“會議營銷”模式，以高價出售“中華靈芝寶”。這種營銷取得巨大效果，不到一年時間，“中華靈芝寶”的銷售額就超過4億元，盈利超過1億元。據(jù)綠谷集團發(fā)布的數(shù)據(jù)，到了1997年，綠谷靈芝系列產(chǎn)品月銷售額一度突破1000萬元。

但媒體的質(zhì)疑聲音一直存在。報道披露，檢察官劉運毅為了給母親治療癌癥，花了6萬多元購買“中華靈芝寶”，劉母邵澤蘭成為“中華靈芝寶”的廣告宣傳人物。結(jié)果宣傳兩個月不到，劉母去世。

西安市八府莊小學(xué)教師張茜花也是中華靈芝寶宣傳人物，宣傳稱其被下了病危通知書后服用中華靈芝寶，非常見效，然而距離宣傳剛滿兩月，張茜花即因肺癌去世。

隨著媒體質(zhì)疑聲四起和呂松濤到處新上項目，綠谷集團迅速進入賠錢境地，呂松濤人生第二次跌入谷底。

2000年，呂松濤開始了第三次創(chuàng)業(yè)，由綠谷集團和上海藥物研究所共同組建的綠谷制藥也在這一年成立。

與此同時，呂松濤事業(yè)中的兩個“貴人”丁健和耿美玉也依次登場，前者時任中科院上海藥物研究所的研究員（現(xiàn)任中國工程院院士、中國科學(xué)院大學(xué)藥學(xué)院院長）。在1999年2月發(fā)表的《中華靈芝寶及其主要成分對鼠肝臟脂質(zhì)過氧化的影響》一文中，丁健等人稱“中華靈芝寶”具有抗氧化作用，這對預(yù)防衰老、抗癌、防癌等有積極的作用。

這為呂松濤此后再次包裝“中華靈芝寶”、以及轉(zhuǎn)“藥準(zhǔn)字”，加上了一道科學(xué)背書。

由于彼時相關(guān)部門在整治中藥保健品市場后推出新規(guī)，2002年后“健字號”產(chǎn)品批文全部作廢，2004年1月1日起退出市場。

面對政策上的變化，“中華靈芝寶”要想繼續(xù)賣下去，只能將“衛(wèi)藥健字號”轉(zhuǎn)批為“國藥準(zhǔn)字號”。報道稱，呂松濤花了大約1．5萬元，就從西安藥監(jiān)局買到了一個“國藥準(zhǔn)字B”批文。

有了新批文，“中華靈芝寶”搖身一變成了抗腫瘤藥品“雙靈固本散”，繼續(xù)維持暴利。呂松濤的“貴人”丁健于2002年至2020年出任綠谷制藥董事一職。

第三次出發(fā)，呂松濤操盤更加熟練，他開發(fā)出直銷模式快速建立起銷售網(wǎng)絡(luò)；宣傳上也更加夸張，將尚未謀面的南懷瑾印在產(chǎn)品宣傳冊上，稱南懷瑾吃了綠谷的保健品，并贊嘆效果特別好。

至2006年底，“雙靈固本散”被列入國家級《違法藥品廣告公告》的次數(shù)高達800多次，創(chuàng)下國內(nèi)藥品違法廣告之最。與此同時，綠谷制藥的員工已擴張到9000人，銷售額一年突破20億。

2007年4月28日，當(dāng)時的國家藥監(jiān)局以“臨床實驗資料存在不真實問題， 該品種廣告宣傳內(nèi)容超出已批準(zhǔn)的功能主治范圍”為由，注銷了雙靈固本散的國藥準(zhǔn)字批號。

在此之后，綠谷試圖以所謂的第三代抗癌產(chǎn)品“綠谷靈芝寶”復(fù)制以前的奇跡。

2008年1月，央視對綠谷集團進行了起底。央視報道指出，從1996年開始，上海綠谷集團先后推出了三代所謂的抗癌產(chǎn)品，分別是中華靈芝寶、雙靈固本散和綠谷靈芝寶。這三代產(chǎn)品的虛假廣告宣傳如出一轍，都宣稱具有突出的抗癌效果。

據(jù)央視報道，藥監(jiān)部門查實，在綠谷集團一系列的抗癌產(chǎn)品廣告中，引用了大量的科研機構(gòu)、權(quán)威醫(yī)院、專家學(xué)者、受益患者等對先后三代產(chǎn)品的所謂抗癌效果進行宣傳。給產(chǎn)品編織了＂全球首個靈芝類抗癌藥品＂、＂我國第一大抗癌中藥＂、＂入選《聯(lián)合國采購目錄》惟一抗癌中藥＂、＂進入美國FDA臨床認證首個中國新藥＂等美麗光環(huán)。正是通過這些誘人的宣傳，吸引了大量的癌癥患者購買中華靈芝寶、雙靈固本散和綠谷靈芝寶，把這些產(chǎn)品作為自己的救命稻草。上海市藥監(jiān)局將綠谷集團涉嫌嚴(yán)重違法的廣告移交上海工商部門立案查處。

隨后，數(shù)百家媒體聚焦綠谷，全國各相關(guān)主管部門開始對綠谷嚴(yán)查。呂松濤第三次創(chuàng)業(yè)降至冰點，整個公司人去樓空，一個相當(dāng)規(guī)模的公司又一次歸零。

“2008年公司轟然倒塌，給了我前所未有的沖擊。這兩年像割肉一樣，把我身上的肉一塊塊割下，空剩一副白骨。隨著公司業(yè)務(wù)一項項的倒塌，逼得我不得不放下，幾乎被剝奪到殘忍的程度�！眳嗡蓾�曾回憶。

2008年11月，呂松濤去美國“避運”，并進行深刻反思。至當(dāng)年12月初，呂松濤稱自己突然“頓悟”，決定認真做好中醫(yī)藥。

建立在GV－971之上的生意

抱緊中科院上海藥物研究所這塊金子招牌，呂松濤不愁沒有翻身機會。2009年春節(jié)回國后，他立即重整人馬，開啟了第四次創(chuàng)業(yè)歷程。

這時的呂松濤，早已不是當(dāng)年大排檔里打探發(fā)財消息的小老板，資源、人脈、格局自然更勝一籌，他宣稱只做“人類最期盼的藥”。

已在上海藥物研究所所長位置上待了3年多丁健，于2009年12月入選中國工程院院士，他把正在研發(fā)中的GV－971推薦給了呂松濤。

這項研究還曾經(jīng)推薦給了一家國企，但對方認為不靠譜拒絕了。呂松濤接受了，他與耿美玉進行了長談后向?qū)Ψ秸f，“我不懂藥理，但我懂你”。

《解放日報》的一篇報道顯示，2009年，綠谷制藥與中科院上海藥物所簽訂GV－971全球開發(fā)許可合同，總金額達數(shù)千萬美元。

而據(jù)《半島日報》發(fā)布的報道，起初獲得“GV－971”全球?qū)嵤┰S可選擇權(quán)的是美國Sinova公司，作價高達8100萬美元（合同額）。

2019年4月26日，綠谷制藥出資30萬美元，收購Sinova Pharmaceuticals，Inc．2．86％股權(quán)，收購?fù)瓿珊缶G谷制藥持有Sinova 公司100％股權(quán)。后者為注冊在英屬維爾京群島的離岸公司，主要從事GV－971原創(chuàng)新藥全球市場的開發(fā)及銷售。

在國內(nèi)市場，呂松濤則直接通過綠谷制藥獲得“GV－971”的國內(nèi)獨占許可實施。

天眼查顯示，綠谷制藥由綠谷集團持有84％股權(quán)，其余16％由耿美玉控制，耿美玉亦曾在該公司任職。通過這樣的股權(quán)設(shè)置，GV－971的市場開發(fā)與銷售落入了呂松濤和耿美玉兩人的囊中。

綠谷制藥股東名單中雖沒有院士丁健的身影，但早在2016年，上海藥物研究所8018．95萬元的價格轉(zhuǎn)讓了上海海和藥物研究開發(fā)股份有限公司（下稱“海和藥物”）的19．51％股權(quán)給綠谷集團；隨后，丁健又分別以1元的價格受讓了綠谷集團持有的19．51％股權(quán)和西藏南江持有的20．49％股權(quán)。

據(jù)海和藥物《發(fā)行人及保薦機構(gòu)關(guān)于第二輪問詢函回復(fù)意見》則披露，丁健曾擔(dān)任綠谷制藥的副董事長。
丁健、耿美玉長期供職的上海藥物研究所，也早已走通一條科研成果轉(zhuǎn)化之路，目前對外投資3家企業(yè)，直接控制6家企業(yè)，間接持股17家企業(yè)。媒體曾報道，2015年全年，該所共有15項新藥研發(fā)成果成功轉(zhuǎn)讓，合同總額達到8億元，超過前5年成果轉(zhuǎn)化的總額。

但這條線上，最賺錢的或是與綠谷集團合資開辦的綠谷制藥（上海藥物研究所于2018年退出）。據(jù)此前報道，GV－971上市后十分受歡迎，第一批產(chǎn)品在上市10天后，各地藥房已賣斷貨；上市23天后，就取得1．79億元的銷售業(yè)績。

12月3日，綠谷制藥發(fā)布微信稱，《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2021年）》公布，GV－971被首次納入目錄，價格由原每盒895元降至296元，按每月4盒計算，患者用藥費用將由原每月自費3580元，降至1184元。

據(jù)經(jīng)濟觀察報報道，在醫(yī)保談判成功后，綠谷制藥制定的2022年“GV－971”銷售額目標(biāo)是8億元。

前述報道還顯示稱，醫(yī)保談判團隊中的董事長秘書、前董事長秘書及醫(yī)學(xué)總監(jiān)三人被裁員。

對于綠谷集團和GV－971的后續(xù)發(fā)展，雷達財經(jīng)將繼續(xù)關(guān)注。

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