大腦對阿爾茨海默病有一種天然的保護(hù)機(jī)制，貝勒醫(yī)學(xué)院、德克薩斯兒童醫(yī)院和合作機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)，與患病風(fēng)險相關(guān)的基因變異擾亂了這種保護(hù)機(jī)制，從而導(dǎo)致神經(jīng)退化。

貝勒醫(yī)學(xué)院12月27日消息

研究人員還在一個果蠅模型上顯示，一種名為ABCA1激動劑的化學(xué)物質(zhì)可以恢復(fù)大腦保護(hù)機(jī)制的某些改變。

該團(tuán)隊(duì)揭示了支持活性氧（ROS）的證據(jù)，活性氧是細(xì)胞代謝的自然副產(chǎn)品，與炎癥和其他過程有關(guān)，是導(dǎo)致神經(jīng)保護(hù)機(jī)制破壞的關(guān)鍵因素。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，在動物模型中，ROS和β－淀粉樣蛋白（阿爾茨海默病患者大腦中發(fā)現(xiàn)的斑塊的主要成分）一起加速了疾病的發(fā)展。

總之，這些發(fā)現(xiàn)為阿爾茨海默病的發(fā)展提供了新的機(jī)制，支持了在遺傳和其他細(xì)胞水平上的多種改變結(jié)合起來誘發(fā)這種疾病的觀點(diǎn)。這項(xiàng)研究［1］發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

研究于2021年12月28日發(fā)表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（最新影響因子：11．205）雜志上

“Lucy Liu 博士及其同事在 Hugo Bellen 博士實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的先前的研究［2］表明，兩種腦細(xì)胞類型，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，共同防止神經(jīng)變性，”第一作者，  Bellen  實(shí)驗(yàn)室博士后助理 Matthew Moulton 博士說，“在目前的研究中，我們用果蠅和哺乳動物模型來研究已知的阿爾茨海默病遺傳風(fēng)險因素是否與擾亂保護(hù)機(jī)制有關(guān)，并深入研究這是如何發(fā)生的。”

當(dāng)神經(jīng)元面臨高水平的 ROS 時，神經(jīng)保護(hù)機(jī)制就會發(fā)揮作用，這會刺激神經(jīng)元產(chǎn)生豐富的脂質(zhì)。ROS 水平隨著衰老、不同形式的壓力或由于遺傳因素而增加。ROS 和脂質(zhì)的結(jié)合會產(chǎn)生過氧化脂質(zhì)，從而破壞細(xì)胞健康。神經(jīng)元試圖通過分泌這些脂質(zhì)來避免損傷，而載脂蛋白（運(yùn)輸脂質(zhì)的蛋白質(zhì)）將它們運(yùn)送到神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。神經(jīng)膠質(zhì)將脂質(zhì)儲存在脂滴中，將它們與環(huán)境隔離，從而防止它們損傷神經(jīng)元。

在之前的研究中，研究人員將神經(jīng)保護(hù)機(jī)制與阿爾茨海默病最強(qiáng)的遺傳風(fēng)險因素載脂蛋白 APOE4 聯(lián)系起來�！拔覀儼l(fā)現(xiàn) APOE4 實(shí)際上無法將脂質(zhì)轉(zhuǎn)移到神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，而其他兩種形式的 APOE，APOE2 和 APOE3，可以有效地進(jìn)行轉(zhuǎn)移，”貝勒醫(yī)學(xué)院分子和人類遺傳學(xué)特聘教授 Bellen 說，“使用 APOE4，神經(jīng)膠質(zhì)中的脂滴積聚顯著減少，保護(hù)機(jī)制瓦解。APOE4 功能的這種根本差異可能使個體更容易受到 ROS 的破壞性影響，隨著年齡的增長，這種影響會升高�！�

先前的研究發(fā)表在《Cell Metabolism》（最新影響因子：27．287）雜志上

“在目前的工作中，我們想確定對脂滴形成至關(guān)重要的基因，特別是從神經(jīng)元輸出脂質(zhì)和向神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞輸入脂質(zhì)所需的基因，” Moulton  說，“我們研究了在神經(jīng)元中與 APOE 相互作用以排出脂質(zhì)的基因，以及在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中與脂質(zhì)相互作用的基因。我們對此感興趣的一個原因來自人類研究，該研究表明基因參與脂質(zhì)的輸入和輸出與阿爾茨海默病和其他相關(guān)疾病有關(guān)�！�

該團(tuán)隊(duì)研究了這些阿爾茨海默病風(fēng)險基因在果蠅模型中的作用，一次一個基因。該模型使他們能夠在存在或不存在 ROS 的情況下可視化敲除神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)中特定基因?qū)χ�滴形成以及神�?jīng)變性的影響。

“在所有存在 ROS 并且我們看到液滴丟失的情況下，我們也看到了神經(jīng)變性，再次支持膠質(zhì)細(xì)胞液滴形成的擾動會導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，” Moulton  說。

通過這種方法，該團(tuán)隊(duì)證明了全基因組測序研究與阿爾茨海默病風(fēng)險相關(guān)的幾個基因干擾了神經(jīng)保護(hù)性脂滴的形成，提供了一種可以解釋與這些基因相關(guān)的風(fēng)險的機(jī)制。

此外，使用果蠅模型，Moulton 和他的同事們測試了 ABCA1 激動劑是否可以使 APOE4 介導(dǎo)果蠅模型中膠質(zhì)細(xì)胞中脂滴的形成，該激動劑之前已被證明可以恢復(fù) APOE4 轉(zhuǎn)移脂質(zhì)的能力�！癆BCA1 激動劑在 APOE4 果蠅模型中恢復(fù)了神經(jīng)膠質(zhì)脂滴的形成，突出了預(yù)防 ROS 誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性的潛在治療途徑，”德克薩斯兒童醫(yī)院 Jan and Dan Duncan 神經(jīng)學(xué)研究所神經(jīng)遺傳學(xué)主席 Bellen 說。

研究人員還研究了 ROS 是否會加劇 β－淀粉樣蛋白對疾病的影響。“我們觀察到 ROS 和 β－淀粉樣蛋白一起增加了果蠅的神經(jīng)元死亡，并在小鼠模型中導(dǎo)致更大和更多富含 β－淀粉樣蛋白的斑塊，這表明，確實(shí)，ROS 和 β－淀粉樣蛋白可以相互作用并可能影響疾病發(fā)展，” Moulton 說。

“隨著年齡的增長，大腦中的 ROS 會增加。如果此外還有干擾液滴通路的突變，那么神經(jīng)元就會對脂滴的積累變得敏感，這可能為神經(jīng)退行性疾病鋪平道路，”  Bellen 說，“我們的研究結(jié)果支持進(jìn)一步研究降低大腦中 ROS 水平的可行方法，作為一種策略，以最大限度地減少 ROS 對神經(jīng)變性的關(guān)鍵影響。”

2022年1月1日－1月3日休息，1月4日復(fù)更，提前祝大家新年快樂、

身體健康！

參考文獻(xiàn)

Source：Baylor College of Medicine

Neuroprotective Mechanism Altered by Alzheimer’s Disease Risk Genes

References：

［1］．Neuronal ROS－induced glial lipid droplet formation is altered by loss of Alzheimer’s disease–associated genes

Matthew J． Moulton， Scott Barish， Isha Ralhan， Jinlan Chang， Lindsey D． Goodman， Jake G． Harland， Paul C． Marcogliese， Jan O． Johansson， Maria S． Ioannou， Hugo J． Bellen

Proceedings of the National Academy of Sciences Dec 2021， 118 （52） e2112095118； DOI： 10．1073／pnas．2112095118

［2］． Liu L， MacKenzie KR， Putluri N， Maleti?－Savati? M， Bellen HJ． The Glia－Neuron Lactate Shuttle and Elevated ROS Promote Lipid Synthesis in Neurons and Lipid Droplet Accumulation in Glia via APOE／D． Cell Metab． 2017 Nov 7；26（5）：719－737．e6． doi： 10．1016／j．cmet．2017．08．024． Epub 2017 Sep 28． PMID： 28965825； PMCID： PMC5677551．

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