東京醫(yī)科齒科大學(xué)的研究人員闡明了細(xì)胞受體 PQBP1 在神經(jīng)退行性疾病蛋白 Tau 誘導(dǎo)的腦部炎癥中的作用。

東京醫(yī)科齒科大學(xué)11月15日消息

就像家庭安全系統(tǒng)可以提醒房主有入侵者一樣,一種腦細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的名為多聚谷氨酰胺結(jié)合蛋白-1 (PQBP1)的蛋白質(zhì)可以提醒身體有“入侵”的病毒,如人類免疫缺陷病毒(HIV)。現(xiàn)在,日本的研究人員對PQBP1在檢測與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的功能失調(diào)蛋白中的作用有了新的認(rèn)識。

在《自然-通訊》(Nature Communications)上發(fā)表的一項新研究中,來自東京醫(yī)科齒科大學(xué)(Tokyo Medical and Dental University ,TMDU)的研究人員揭示了細(xì)胞內(nèi)受體PQBP1在應(yīng)對 Tau 方面的作用,Tau 是一種主要存在于神經(jīng)元中的蛋白質(zhì),在阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的進展中起著關(guān)鍵作用。

研究于2021年11月15日發(fā)表在《Nature Communications》(最新影響因子:14．919)雜志上

PQBP1先前已經(jīng)被證明能夠感知和結(jié)合HIV DNA,并觸發(fā)一種被稱為cGAS-STING途徑的免疫途徑,以啟動炎癥反應(yīng)。雖然PQBP1也被證明與功能障礙蛋白相互作用,比如與神經(jīng)退行性疾病亨廷頓病相關(guān)的那些蛋白,但PQBP1在神經(jīng)退行性炎癥反應(yīng)中的具體作用尚不清楚。為了更好地理解這種關(guān)系,TMDU的研究人員著手闡明PQBP1和 Tau 之間相互作用的性質(zhì)。

“通過描述PQBP1和 Tau 之間的關(guān)系,我們能夠闡明在病毒感染和神經(jīng)退行性疾病中起作用的大腦炎癥機制,”該研究的資深作者 Hitoshi Okazawa 說。

Hitoshi Okazawa

研究人員使用小膠質(zhì)細(xì)胞(大腦中發(fā)現(xiàn)的PQBP1表達(dá)的免疫細(xì)胞)進行了體外分析,以證明 Tau 與PQBP1相互作用,這種相互作用通過激活cGAS-STING途徑驅(qū)動免疫反應(yīng)。他們的研究表明,PQBP1-cGAS-STING通路與TREM2介導(dǎo)的通路平行作用,其突變已知與阿爾茨海默病有關(guān)。

他們繼續(xù)使用小膠質(zhì)細(xì)胞中有條件失活PQBP1的小鼠模型,表明PQBP1的表達(dá)對體內(nèi) Tau 誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是必要的。

Okazawa說:“我們很高興地發(fā)現(xiàn),在小鼠模型中,小膠質(zhì)細(xì)胞中的PQBP1失活,可以減少大腦對 Tau 注入的反應(yīng),從而減少大腦炎癥�！�

PQBP1在大腦小膠質(zhì)細(xì)胞中起著類似于調(diào)節(jié)先天免疫系統(tǒng)的樹突狀細(xì)胞或巨噬細(xì)胞的一部分的作用,同時也是HIV cDNA和Tau蛋白的細(xì)胞內(nèi)受體

研究小組進一步發(fā)現(xiàn),Tau  蛋白的PQBP1結(jié)合區(qū)域的突變減少了注入 Tau 蛋白時大腦中的炎癥反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)表明PQBP1可能是 Tau 介導(dǎo)的神經(jīng)退行性疾病治療藥物開發(fā)的一個潛在靶點。

參考文獻(xiàn)

Source:Tokyo Medical and Dental University

Tau and PQBP1: Protein Interaction Induces Inflammation in the Brain

Reference:

Jin, M．, Shiwaku, H．, Tanaka, H． et al． Tau activates microglia via the PQBP1-cGAS-STING pathway to promote brain inflammation． Nat Commun 12, 6565 (2021)． https://doi．org/10．1038/s41467-021-26851-2

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