通過(guò)藥物重新定位（老藥新用），大阪市立大學(xué)（OCU）創(chuàng)造了利福平和白藜蘆醇的組合，并在小鼠模型中顯示，鼻腔給藥改善了認(rèn)知功能，而沒(méi)有單獨(dú)給藥利福平的肝臟負(fù)面副作用。

大阪市立大學(xué)12月28日消息

人們認(rèn)為，當(dāng) β－淀粉樣蛋白、tau 和 α－突觸核蛋白在大腦中積累并形成寡聚體時(shí)，就會(huì)發(fā)生失智。大阪市立大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院（Osaka City University Graduate School of Medicine）轉(zhuǎn)化神經(jīng)科學(xué)系（Department of Translational Neuroscience）的一個(gè)研究小組此前在一項(xiàng)用小鼠進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，抗生素利福平可以去除大腦中的低聚物，提高認(rèn)知功能。然而，該藥物也有肝損傷等副作用。白藜蘆醇是植物中天然的抗氧化劑，在歐洲和美國(guó)被用作補(bǔ)充劑。“為了對(duì)抗現(xiàn)有藥物利福平的負(fù)面副作用，我們考慮將其與白藜蘆醇的肝保護(hù)作用結(jié)合起來(lái)，” Takami Tomiyama 教授解釋說(shuō)，他是目前這項(xiàng)研究的首席研究員。

這次，研究組將固定劑量的利福平和白藜蘆醇的聯(lián)合藥物，每周5天鼻腔內(nèi)給阿爾茨海默病、額顳葉失智和路易體失智模型小鼠，共4周，觀察它們的認(rèn)知功能和大腦病理改變。結(jié)果表明，該合劑能顯著改善小鼠的認(rèn)知功能，抑制寡聚物的積累，恢復(fù)突觸素水平，即促進(jìn)突觸形成的突觸前蛋白。此外，血液中的肝酶水平（一種肝損傷的標(biāo)志，利福平通常會(huì)增加）在固定劑量的聯(lián)合用藥中保持正常。此外，在海馬體中觀察到腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）表達(dá)水平的增加，而僅使用利福平并沒(méi)有觀察到這一點(diǎn)。這些結(jié)果表明，這種固定劑量聯(lián)合用藥在安全性和有效性方面都優(yōu)于單獨(dú)使用利福平。

這項(xiàng)研究的結(jié)果于近日發(fā)表在瑞士科學(xué)雜志《神經(jīng)科學(xué)前沿》（Frontiers in Neuroscience）上。

研究于2021年12月13日發(fā)表在《Frontiers in Neuroscience》（最新影響因子：4．677）雜志上

“世界各地失智癥患者的數(shù)量一直在增加，一些消息來(lái)源預(yù)測(cè)，每20年失智癥患者的數(shù)量將翻一番。然而，對(duì)于這種疾病仍然沒(méi)有有效的治療方法，”該研究的第一作者、特聘講師 Tomohiro Umeda 說(shuō)，“最近的研究表明，失智癥患者的大腦在發(fā)病20多年前就開(kāi)始出現(xiàn)異常�！蓖ㄟ^(guò)研究現(xiàn)有藥物在藥物重新定位（老藥新用）過(guò)程中的新治療目的，研究小組希望在神經(jīng)元開(kāi)始死亡之前診斷和預(yù)防失智癥。

此外，根據(jù)該團(tuán)隊(duì)之前的研究經(jīng)驗(yàn)，鼻腔給藥固定劑量的利福平和白藜蘆醇的組合可以增加藥物向大腦的轉(zhuǎn)移性，進(jìn)一步提高安全性和藥用效果。本研究中使用的劑量為每天每只小鼠服用0．02 mg利福平，或者假設(shè)小鼠體重為20g，每天服用1 mg／kg。Tomiyama 教授說(shuō)：“根據(jù)人體體表面積換算成人體劑量，它是0．081毫克／公斤／天。目前，作為抗生素，利福平的處方劑量是10毫克／公斤／天，與此相比，我們證實(shí)，用更低的劑量也有效果。”

該研究小組實(shí)驗(yàn)室的創(chuàng)業(yè)公司 Medilabo RFP 目前正在開(kāi)發(fā)一種固定劑量的利福平和白藜蘆醇鼻腔噴霧劑組合。在本文發(fā)表后，Medilabo RFP 已經(jīng)開(kāi)始為全球臨床試驗(yàn)做準(zhǔn)備。2021年11月，在日本貿(mào)易振興機(jī)構(gòu)（JETRO）的支持下，Medilabo RFP 在美國(guó)馬薩諸塞州成立了子公司。

參考文獻(xiàn)

Source：Osaka City University

Stopping dementia at the nose with combination of rifampicin and resveratrol

Reference：

Tomohiro Umeda et al， Oligomer－Targeting Prevention of Neurodegenerative Dementia by Intranasal Rifampicin and Resveratrol Combination – A Preclinical Study in Model Mice， Frontiers in Neuroscience （2021）． DOI： 10．3389／fnins．2021．763476

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