研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞生產(chǎn)蛋白質(zhì)的裝配線會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而停滯，觸發(fā)滾雪球效應(yīng)，增加錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的輸出。在人類中，錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)團(tuán)塊會(huì)導(dǎo)致與年齡相關(guān)的阿爾茨海默病和帕金森病。

斯坦福大學(xué)1月19日消息

衰老會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞適應(yīng)性的下降和最佳蛋白質(zhì)功能的喪失。許多與年齡相關(guān)的疾病，包括阿爾茨海默病和帕金森病，都是由蛋白質(zhì)聚集引起的，這是蛋白質(zhì)折疊錯(cuò)誤的結(jié)果。然而，衰老導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集的機(jī)制在很大程度上仍然是一個(gè)黑匣子。在近日發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上的一項(xiàng)新研究中，斯坦福大學(xué)（Stanford University）的研究人員將這一問(wèn)題歸結(jié)為產(chǎn)生新蛋白質(zhì)的機(jī)制因年齡而受損。

研究于2022年1月19日發(fā)表在《Nature》（最新影響因子：49．962）雜志上

為了解決這個(gè)問(wèn)題，斯坦福大學(xué)人文科學(xué)院唐納德·肯尼迪主席 Judith Frydman 實(shí)驗(yàn)室的研究人員專注于年齡如何影響核糖體的功能。核糖體是負(fù)責(zé)將信使 RNA 轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)的細(xì)胞機(jī)器。他們使用了兩個(gè)公認(rèn)的人類衰老模型，酵母和線蟲。通過(guò)結(jié)合實(shí)驗(yàn)和計(jì)算數(shù)據(jù)分析，他們發(fā)現(xiàn)核糖體的功能隨著年齡的增長(zhǎng)而退化。隨著年齡的增長(zhǎng)，有缺陷的蛋白質(zhì)的負(fù)荷增加，使得原本會(huì)阻止蛋白質(zhì)聚集的質(zhì)量控制失效保護(hù)機(jī)制無(wú)法發(fā)揮作用。

“我們已經(jīng)知道，隨著年齡增長(zhǎng)的蛋白質(zhì)聚集是一個(gè)與許多疾病相關(guān)的問(wèn)題�！痹撜撐牡牡谝蛔髡�、Frydman 實(shí)驗(yàn)室前博士后學(xué)者 Kevin Stein 說(shuō)，“深入研究這些疾病的基本生物學(xué)，了解導(dǎo)致它們的機(jī)制，可以幫助我們?cè)跍y(cè)試它們之前，對(duì)哪些療法可能有效做出更好的決定�！�

Judith Frydman 教授

脆弱的時(shí)期

當(dāng)正確折疊時(shí)，蛋白質(zhì)會(huì)發(fā)揮其功能并在細(xì)胞環(huán)境中保持可溶性。相比之下，錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)不能正常發(fā)揮作用，并且往往會(huì)相互粘連和粘在其他蛋白質(zhì)上，堵塞細(xì)胞過(guò)程并產(chǎn)生有毒的聚集體。蛋白質(zhì)聚集與多種與衰老相關(guān)的疾病有明確的關(guān)聯(lián)，包括阿爾茨海默病、帕金森病、額顳葉失智、亨廷頓病和 ALS（肌萎縮側(cè)索硬化癥）。

為了防止錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的持續(xù)產(chǎn)生，細(xì)胞有專門的“質(zhì)量控制”機(jī)制來(lái)固定或降解錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)。先前的研究表明，這些過(guò)程中的缺陷會(huì)導(dǎo)致聚合。這項(xiàng)研究首次表明衰老過(guò)程中的折疊缺陷始于蛋白質(zhì)旅程的早期，當(dāng)時(shí)它是由核糖體制造的。由于核糖體不斷產(chǎn)生大量蛋白質(zhì)，因此這些缺陷會(huì)導(dǎo)致隨后的功能障礙滾雪球樣進(jìn)展。

生物學(xué)和遺傳學(xué)教授 Frydman 說(shuō)：“蛋白質(zhì)生命中最脆弱和最關(guān)鍵的時(shí)期之一——它最容易發(fā)生錯(cuò)誤折疊——就是它被制造出來(lái)的時(shí)候�！�

首先，研究人員使用了一種稱為核糖體分析（ribosome profiling）的技術(shù)，這使他們能夠準(zhǔn)確地看到核糖體在翻譯過(guò)程中是如何在信使 RNA 上移動(dòng)的。研究人員收集了在年輕和年老的秀麗隱桿線蟲和酵母中翻譯的所有基因的數(shù)據(jù)，他們注意到，在較老的細(xì)胞中，核糖體周期性地移動(dòng)得更慢，更有可能停滯并相互碰撞。正如人們所預(yù)料的那樣，研究人員發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)?shù)暮颂求w性能下降與錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的老化依賴性聚集的增加一致。一個(gè)重要的見(jiàn)解是，停滯和錯(cuò)誤折疊的增加壓倒了細(xì)胞的清理和清除質(zhì)量控制故障保險(xiǎn)。

“有兩種情況，即衰老導(dǎo)致停滯增加和核糖體碰撞增加，但細(xì)胞失去了應(yīng)對(duì)它的安全網(wǎng)，” Stein 解釋說(shuō)。

在線蟲的后續(xù)實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，即使在衰老過(guò)程中翻譯改變的新制造蛋白質(zhì)的總體比例很低（～10％），這種微小的影響仍然足以使質(zhì)量控制系統(tǒng)不堪重負(fù)并引發(fā)重大聚合可以破壞許多不同的細(xì)胞成分或過(guò)程。

“每個(gè)細(xì)胞通常都會(huì)產(chǎn)生數(shù)百萬(wàn)個(gè)這些新翻譯的蛋白質(zhì)，” Frydman 說(shuō)， “因此，隨著年齡的增長(zhǎng)，折疊效率的微小變化將在惡性循環(huán)中升級(jí)，其中翻譯缺陷導(dǎo)致系統(tǒng)過(guò)載，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集體隨著年齡增長(zhǎng)而增加，這些聚集體本身也是有毒的�！�

更糟糕的是，通過(guò)對(duì)酵母和秀麗隱桿線蟲的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)，研究人員表明，這些問(wèn)題會(huì)影響細(xì)胞用來(lái)幫助翻譯和幫助糾正錯(cuò)誤折疊問(wèn)題的蛋白質(zhì)。

數(shù)百萬(wàn)個(gè)問(wèn)題

雖然這項(xiàng)研究首次揭示了一些關(guān)于衰老機(jī)制的有趣見(jiàn)解，但它激發(fā)了未來(lái)的許多問(wèn)題。也許是最緊迫的一個(gè)：為什么衰老會(huì)影響核糖體？另外，可以做些什么呢？

鑒于酵母、秀麗隱桿線蟲和其他生物體衰老之間的相似性，研究人員樂(lè)觀地認(rèn)為他們的發(fā)現(xiàn)也將轉(zhuǎn)化為人類應(yīng)用。未來(lái)工作的一個(gè)方向是將這項(xiàng)研究的見(jiàn)解應(yīng)用于開發(fā)與蛋白質(zhì)聚集相關(guān)的年齡相關(guān)疾病的可能治療方法。令人興奮的是，這項(xiàng)研究表明，對(duì)延長(zhǎng)壽命的突變分析可以“恢復(fù)”老化酵母的核糖體功能。

“這只是一個(gè)非常迷人的未來(lái)的開始，”該研究的合著者、Frydman 實(shí)驗(yàn)室的博士后學(xué)者 Fabián Morales－Polanco 說(shuō)， “我們?yōu)樾率挛镩_創(chuàng)了先例，隨后將出現(xiàn)數(shù)百萬(wàn)個(gè)問(wèn)題——可能還有數(shù)百篇論文�！�

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    ?原文標(biāo)題:核糖體在與年齡相關(guān)的疾病中的作用?