一項臨床前發(fā)現(xiàn)可能有助于確定阿爾茨海默病、創(chuàng)傷性腦損傷和其他神經(jīng)退行性疾病的新治療靶點。

南佛羅里達大學健康中心2021年11月5日消息

神經(jīng)炎癥性疾病，包括阿爾茨海默病和創(chuàng)傷性腦損傷，與稱為纖維蛋白的堅韌蛋白質的沉積有關，該蛋白質源自凝血因子纖維蛋白原（Fibrinogen）。這些網(wǎng)狀纖維蛋白沉積物發(fā)生在大腦血管外，導致某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞（神經(jīng)元）死亡，最終導致記憶力受損。

現(xiàn)在，南佛羅里達大學健康中心（USF Health）莫爾薩尼醫(yī)學院的一個研究小組首次報告稱，在可溶性纖維蛋白原轉化為不溶性纖維蛋白分子之前，它可以直接與神經(jīng)元連接，引起破壞性的炎癥反應。研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白原特異性結合神經(jīng)元表面的兩個纖維蛋白原受體：細胞朊病毒蛋白（PrPC）和細胞內粘附分子－1 （ICAM－1）。

他們的臨床前研究題為“疾病和生物功能中的朊病毒和朊病毒樣機制”（ Prions and Prion－Like Mechanisms in Disease and Biological Function）發(fā)表在《生物分子》（Biomolecules）特刊上。

研究于2021年9月18日發(fā)表在《Biomolecules》（最新影響因子：4．879）特刊上

這一發(fā)現(xiàn)對確定靶向治療方法有意義，有助于預防或阻止阿爾茨海默病、創(chuàng)傷性腦損傷或其他與大腦中異常血管通透性（滲漏）相關的慢性神經(jīng)炎癥性疾病的神經(jīng)變性。

“纖維蛋白原是神經(jīng)退化和記憶喪失過程中被忽視的罪魁禍首之一，”首席研究員 David Lominadze 博士說，他是USF Health的外科、分子藥理學和生理學教授，“我們的研究表明，纖維蛋白原不僅是炎癥的標志（生物指標），還可能是大腦炎癥的原因�！�

David Lominadze 博士

纖維蛋白原是一種在肝臟中自然產(chǎn)生的蛋白質，并通過血液傳播到其他器官和組織。纖維蛋白原在血管外，在血凝塊形成過程中被凝血酶轉化為纖維蛋白，對創(chuàng)面愈合起著關鍵作用。

Lominadze 博士的實驗室專注于了解影響人體最小血管血液循環(huán)的分子變化，包括炎癥引起的微血管變化如何損害認知能力，尤其是短期記憶。

Lominadze 博士和其他人的研究已經(jīng)表明，炎癥性疾病與血液中纖維蛋白原濃度升高、潛在破壞性自由基的產(chǎn)生增加、神經(jīng)元細胞活化和微血管通透性有關。在先前使用小鼠模型治療輕中度創(chuàng)傷性腦損傷的研究中，Lominadze 博士的小組報告說，纖維蛋白原在穿過血管壁后在微血管和星形膠質細胞（另一種連接血管和神經(jīng)元的腦細胞類型）之間的空間中積累并激活星形膠質細胞。這種激活與神經(jīng)變性增加和短期記憶減少相吻合。

David Lominadze 博士（坐著）與博士后研究學者 Nurul Sulimai 博士（左）和資深生物科學家 Jason Brown

在這項最新研究中，USF Health 研究人員測試了纖維蛋白原除了與星形膠質細胞相互作用外，是否可以直接與神經(jīng)元連接——神經(jīng)細胞對于在整個人體中傳遞信息和協(xié)調所有必要的生命功能至關重要。

他們用纖維蛋白原處理培養(yǎng)皿中生長的健康小鼠腦神經(jīng)元。纖維蛋白原增加了這些神經(jīng)元的死亡，這一過程不受阻止纖維蛋白原轉化為纖維蛋白的凝血酶抑制劑存在與否的影響。這一發(fā)現(xiàn)表明可溶性纖維蛋白原和在后期階段的纖維蛋白對神經(jīng)元具有類似的毒性作用。

此外，阻斷神經(jīng)元表面 PrPC 和 ICAM－1 纖維蛋白原受體的功能（基本上阻止纖維蛋白原與這些受體緊密結合）可減少導致神經(jīng)變性的炎癥反應。

“研究表明，纖維蛋白原和神經(jīng)元之間的相互作用導致促炎細胞因子白細胞介素－ 6 （IL－6）表達增加、氧化損傷增強和神經(jīng)元死亡，部分原因是它與神經(jīng)元 PrPC 和 ICAM－1 直接關聯(lián)（接觸）， ”研究作者寫道。

血漿蛋白纖維蛋白原與其受體、細胞朊病毒蛋白（上圖）和細胞間粘附分子（下圖）在神經(jīng)元表面的相互作用使用一種稱為鄰近連接測定的方法用紅點顯示。紅點的存在表明靶蛋白與其受體的相互作用。神經(jīng)元核以藍色顯示。

還需要進行更多的研究。但總的來說，USF Health的研究表明，由潛在炎癥引起的神經(jīng)退行性疾病引起的短期記憶問題可能通過幾種干預措施得到緩解， Lominadze 博士說。這些措施包括“抑制一般炎癥，通過減少纖維蛋白原的合成降低血液中纖維蛋白原的濃度，以及阻止纖維蛋白原與其神經(jīng)元受體的結合，”他說。

USF Health 研究得到了國家心臟、肺和血液研究所（National Heart， Lung and Blood Institute）的資助，該研究所是美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的一部分。

參考文獻

Source：University of South Florida （USF Health）

Blood plasma protein fibrinogen interacts directly with nerve cells to cause brain inflammation

Reference：

Nurul Sulimai， Jason Brown， David Lominadze． The Effects of Fibrinogen’s Interactions with Its Neuronal Receptors， Intercellular Adhesion Molecule－1 and Cellular Prion Protein． Biomolecules， 2021； 11 （9）： 1381 DOI： 10．3390／biom11091381

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       原文標題 : 纖維蛋白原直接與神經(jīng)細胞相互作用，引起腦炎癥