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前言

人類基因組的破譯加上生物技術(shù)的進(jìn)步，特別是單克隆抗體（mAbs）的里程碑式發(fā)現(xiàn)，使得生物治療極大地改善了病人的生存時(shí)間和生存狀態(tài)。目前，已經(jīng)有超過300種生物療法獲得美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)，其中許多被批準(zhǔn)用于治療免疫和炎癥性疾病。

這些新藥在帶給人類巨大利益的同時(shí)，也讓我們已經(jīng)學(xué)到了很多東西，從開發(fā)這些藥物的經(jīng)驗(yàn)中得到反思。這些概念為許多此類疾病的潛在免疫致病機(jī)制提供了重要的見解，并將指導(dǎo)未來的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)工作。

自身免疫疾病的生物學(xué)

銀屑病

慢性斑塊型銀屑�。▽こＰ豌y屑�。┦倾y屑病最常見的一種形式，常見于全身任何部位的紅斑斑塊。癥狀包括瘙癢、出血和疼痛；此外，這種疾病還可能影響儀容并產(chǎn)生心理壓力。皮膚病變的特征是角化不全和角質(zhì)形成細(xì)胞的棘細(xì)胞層增厚（銀屑病樣增生），多形核白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)真皮（CD8＋）和表皮（CD4＋）。銀屑病性關(guān)節(jié)炎（PsA）和克羅恩病（CD）在銀屑病患者中常同時(shí)存在，用于測(cè)量疾病活動(dòng)性的最廣泛使用的工具是銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI），它將嚴(yán)重程度和受影響面積的評(píng)估合并為一個(gè)從0（無疾�。┑�72（最大程度）的分?jǐn)?shù)。

銀屑病的病理生理學(xué)是非常復(fù)雜的，在某種程度上取決于宿主的遺傳基因。鏈球菌感染和銀屑病之間有很強(qiáng)的聯(lián)系，HLA－C：06是一個(gè)特征明確的遺傳危險(xiǎn)因素，它可能導(dǎo)致自身反應(yīng)性CD8＋T細(xì)胞，因?yàn)樗鼉A向于呈現(xiàn)與表皮角蛋白具有廣泛序列同源性的鏈球菌蛋白片段。其它的基因位點(diǎn)，包括IL－23和NF－κB信號(hào)系統(tǒng)的組成部分，占到遺傳因素的約28％。

炎癥性腸病

克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎 （UC ）是IBD的兩種主要形式。這種疾病是由于遺傳易感宿主對(duì)腸道微生物的炎癥反應(yīng)失調(diào)引起的，這些宿主的粘膜屏障功能、自噬途徑和Th17生物學(xué)功能受損。這兩種疾病在解剖位置、組織學(xué)、危險(xiǎn)因素和合并癥方面有所不同。到目前為止，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的有效療法包括TNF－α拮抗劑、vedolizumab和natalizumab以及JAK抑制劑tofacitinib被批準(zhǔn)用于UC。

多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥（MS）是一種慢性自身免疫性疾病，由免疫細(xì)胞浸潤(rùn)穿過受損的血腦屏障引起，促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、膠質(zhì)增生、軸突脫髓鞘和少突神經(jīng)細(xì)胞丟失。大約85％的患者有復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥（RMS），隨著時(shí)間的推移身體和認(rèn)知功能都會(huì)喪失。其余15％的患者患有原發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥（PPMS），神經(jīng)功能持續(xù)惡化。臨床癥狀由炎癥和神經(jīng)退行性變過程的解剖位置決定。炎性病變包括適應(yīng)性和固有免疫細(xì)胞，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)駐留的小膠質(zhì)細(xì)胞。

MS中免疫的重要性是由HLA－DRB1位點(diǎn)和其他免疫相關(guān)基因位點(diǎn)（如IL－2和CD25）的強(qiáng)烈遺傳關(guān)聯(lián)支持的。RMS的治療主要集中在免疫調(diào)節(jié)上，與MHC II類分子與疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的遺傳學(xué)研究一致，T細(xì)胞靶向療法已顯示出臨床益處。類似地，ocrelizumab的益處可能是由于B細(xì)胞作為APCs的貢獻(xiàn)，提供共刺激信號(hào)和分泌促炎細(xì)胞因子。迄今為止測(cè)試的所有免疫調(diào)節(jié)療法均未能為PPMS提供臨床益處，但ocrelizumab除外。PPMS中的神經(jīng)退行性變成分似乎比免疫成分更占優(yōu)勢(shì)，因?yàn)榻邮躱crelizumab治療的患者雖然殘疾減少，但仍出現(xiàn)顯著惡化。未來的藥物發(fā)現(xiàn)集中在神經(jīng)元再生、再髓鞘化和增強(qiáng)調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞上可能會(huì)帶來額外的臨床益處。

2型免疫性疾病

2型免疫進(jìn)化為去除宿主細(xì)胞外寄生蟲，并由基于Th2細(xì)胞的細(xì)胞因子（IL－4、IL－5、IL－9和IL－13）調(diào)控。過去十年的研究表明，2型細(xì)胞因子，特別是IL－5和IL－13，也由第2組ILC（ILC2s）、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、CD8＋T細(xì)胞和自然殺傷T細(xì)胞產(chǎn)生。這些細(xì)胞因子促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞分化和存活（IL－5）；嗜酸性粒細(xì)胞組織歸巢（IL－13）；B細(xì)胞類轉(zhuǎn)換為IgE產(chǎn)生（IL－4和IL－13）；杯狀細(xì)胞分化和粘液產(chǎn)生（IL－13）；平滑肌增生和收縮（IL－13）；肥大細(xì)胞分化、活化（IL－9）和脫顆粒（通過IgE抗原復(fù)合物交聯(lián)FcεRI）。

哮喘是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，其特點(diǎn)是可逆性、發(fā)作性氣道阻塞和高反應(yīng)性。癥狀包括呼氣喘息、咳嗽、夜間醒來和運(yùn)動(dòng)能力下降。在一些哮喘患者中，可能出現(xiàn)以癥狀惡化和肺功能急劇下降為特征的急性發(fā)作。哮喘通常發(fā)生在兒童時(shí)期，特別是兩年前經(jīng)歷下呼吸道病毒感染的特應(yīng)性疾病兒童。然而，它也可能在以后的生活中發(fā)展，往往沒有過敏性炎癥的證據(jù)。誘因包括室內(nèi)和室外空氣過敏原、香煙煙霧、臭氧等污染物以及病毒、細(xì)菌和真菌等傳染源。

在大多數(shù)病人中，用短效或長(zhǎng)效β腎上腺素能激動(dòng)劑（SABA或LABA）緩解喘息和氣道阻塞癥狀，并用吸入性皮質(zhì)類固醇（ICS）和／或口服白三烯受體拮抗劑作為適當(dāng)?shù)娜樗峥寡撞呗詠矸乐拱Y狀的發(fā)作性惡化，可充分控制哮喘。高達(dá)10％的患者盡管接受了大劑量的LABA／ICS治療，但哮喘控制不佳，需要頻繁的全身皮質(zhì)類固醇，癥狀負(fù)擔(dān)重，病情頻繁惡化。嚴(yán)重哮喘患者的這一亞群代表了大量未滿足的醫(yī)療需求，并且已經(jīng)成為針對(duì)炎癥介質(zhì)的新生物療法的焦點(diǎn)。

哮喘中存在的疾病機(jī)制也在其他適應(yīng)癥中發(fā)揮著積極作用，包括特異性皮炎、慢性自發(fā)性蕁麻疹、嗜酸性粒細(xì)胞病以及慢性阻塞性肺疾病。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種主要影響關(guān)節(jié)的慢性自身免疫性炎癥疾病，但也可能有全身性關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。目前，已有針對(duì)5個(gè)生物靶標(biāo)的治療方法獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療RA患者的不同亞群。但沒有一類治療方法能使安慰劑校正ACR50評(píng)分提高超過33％，這支持RA代表了一種異質(zhì)性的臨床綜合征，存在多種免疫機(jī)制，而不同的免疫機(jī)制導(dǎo)致了一種常見的臨床表現(xiàn)。

關(guān)于這一假說，1984年首次描述了三種滑膜病理類型：（a）大量的淋巴浸潤(rùn)與生發(fā)中心（GCs），（b）大量的淋巴浸潤(rùn)而無GCs，以及（c）纖維母細(xì)胞／滑膜增生，淋巴樣細(xì)胞較少。最近，借助分子技術(shù)和免疫組化，根據(jù)組織學(xué)和基因特征，定義了三種滑膜病理類型：淋巴髓樣、彌漫性髓樣和pauci免疫。三種滑膜病理類型均見于疾病早期（平均持續(xù)時(shí)間不到6個(gè)月）和晚期（平均持續(xù)時(shí)間超過3年）。淋巴髓樣病變類型的組織學(xué)定義是T細(xì)胞、B細(xì)胞、漿細(xì)胞和髓樣細(xì)胞的存在，伴高淋巴基因表達(dá)。在淋巴髓樣病變類型中，GC樣結(jié)構(gòu)最常見。這些患者對(duì)tocilizumab或B細(xì)胞耗竭的反應(yīng)更為明顯。彌漫性髓樣病變類型在組織學(xué)和分子特征上以髓系為主。這些患者對(duì)TNF－α靶向藥物有優(yōu)先反應(yīng)。pauci免疫病理類型以成纖維細(xì)胞和罕見免疫細(xì)胞為特征。這種病理類型表現(xiàn)為較低的急性期反應(yīng)物和血清學(xué)特征，并且傾向于侵犯較大的關(guān)節(jié)（例如膝蓋），但仍有明顯疾病活動(dòng)的證據(jù)。這些病理類型強(qiáng)調(diào)RA患者的異質(zhì)性，需要進(jìn)一步確定各種滑膜病理類型的最佳治療方法，以改善患者的反應(yīng)。

治療靶點(diǎn)與開發(fā)藥物

下表列出了經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于自身免疫疾病適應(yīng)癥，以及處于關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)或陽性的2期臨床試驗(yàn)中的生物療法。

白細(xì)胞介素－1

IL－1α和IL－1β定位于對(duì)無菌狀態(tài)下和微生物介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的迅速響應(yīng)。當(dāng)上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血小板對(duì)組織損傷作出反應(yīng)時(shí)，IL－1α作為一種報(bào)警素發(fā)揮作用。相反，髓系來源的亞型IL－1β是作為一種非活性蛋白合成的，需要炎癥小體驅(qū)動(dòng)的蛋白水解過程才能發(fā)揮活性。IL－1α／β屬于較大的IL－1細(xì)胞因子家族，它利用IL－1受體輔蛋白（IL－1RAcP）與IL－1R1亞基配對(duì)產(chǎn)生MyD88依賴性信號(hào)。IL－1α／β功能也受天然拮抗劑IL－1Ra、sIL－1RAcp和誘餌受體IL－1R2的調(diào)控。IL－1α／β表達(dá)失調(diào)與以發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎和器官特異性炎癥為特征的多種全身性自身炎癥性疾�。⊿AID）有關(guān)。

FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了三種不同性質(zhì)的生物療法，但都是針對(duì)IL－1的。Anakinra是一種天然拮抗劑IL－1Ra的改良版本，它同時(shí)抑制IL－1α和IL－1β。Anakinra被批準(zhǔn)用于治療RA和CAPS，其半衰期短，為5－6小時(shí)，因此需要每天皮下注射。Anakinra對(duì)痛風(fēng)也有效，尿酸單鈉晶體刺激NLRP3激活和IL－1β產(chǎn)生。Canakinumab是一種IL－1β中和抗體，每4－8周皮下給藥一次，被批準(zhǔn)用于治療全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（SJIA）和SAIDs。Rilonacept編碼IL－1R和IL－1AcP的胞外結(jié)構(gòu)域，與IgG的Fc部分相連，優(yōu)先中和IL－1β，批準(zhǔn)用于SAIDs的每周皮下給藥。

白細(xì)胞介素－6

IL－6是gp130細(xì)胞因子家族的一員，是許多穩(wěn)態(tài)和炎癥過程的中心組成部分。IL－6最初被鑒定為促進(jìn)B細(xì)胞分化的T細(xì)胞衍生因子，現(xiàn)在因其在適應(yīng)性免疫中的多效性活性而受到重視。它有助于Th17和T濾泡輔助細(xì)胞（Tfh）的分化，驅(qū)動(dòng)髓樣細(xì)胞分化，并與Th2細(xì)胞因子協(xié)同促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化為促纖維化表型。IL－6在肝臟急性期反應(yīng)中起重要作用，增加包括C反應(yīng)蛋白（CRP）在內(nèi)的炎癥蛋白，增強(qiáng)補(bǔ)體與病原體或死亡細(xì)胞的結(jié)合，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能和上皮細(xì)胞完整性也有重要影響。

IL－6的廣泛生物活性源于其調(diào)節(jié)多個(gè)細(xì)胞靶點(diǎn)的復(fù)雜性質(zhì)。IL－6由多種細(xì)胞合成，并通過三種不同的細(xì)胞表面信號(hào)機(jī)制（即經(jīng)典信號(hào)、反式信號(hào)和反式呈遞）激活靶細(xì)胞，最終產(chǎn)生JAK／STAT信號(hào)。

Tocilizumab和sarilumab是FDA批準(zhǔn)的兩種IL－6R阻斷性單抗，許多其他藥物正在臨床開發(fā)中。Tocilizumab和sarilumab被FDA批準(zhǔn)用于治療中重度RA，其中受影響關(guān)節(jié)滑液中IL－6水平升高，血清IL－6水平與疾病活動(dòng)相關(guān)。這兩種藥物都能改善RA患者的炎癥癥狀并減少影像學(xué)進(jìn)展。

細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）是一種急性全身炎癥性疾病，與許多基于抗體的治療、化療和T細(xì)胞參與的免疫治療（如CAR－T細(xì)胞）以及嚴(yán)重感染相關(guān)。與T細(xì)胞參與療法相關(guān)的CRS被認(rèn)為是由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生TNF－α，進(jìn)而觸發(fā)單核細(xì)胞和活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL－6和IL－1β。CRS癥狀（例如發(fā)燒和低血壓）的緩解通常在單劑量的Tocilizumab后實(shí)現(xiàn)。給藥tocilizumab似乎并不影響T細(xì)胞參與療法的抗腫瘤效果。

腫瘤壞死因子

TNF－α主要由免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，并通過促炎信號(hào)和細(xì)菌產(chǎn)物顯著上調(diào)；TNF－β（LTα）主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。TNF－α以三聚體膜結(jié)合形式（mTNF）表達(dá)并經(jīng)歷蛋白水解裂解產(chǎn)生可溶性三聚體sTNF。TNFR1廣泛表達(dá)，而TNFR2主要表達(dá)于神經(jīng)元、免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。TNF－α具有多效性功能。TNF－α對(duì)病原體的最佳防御、淋巴器官的正常發(fā)育以及在神經(jīng)元再髓鞘化、心臟重塑和軟骨再生中的重要修復(fù)作用都是必需的。

目前有五種TNF抑制劑被FDA批準(zhǔn)用于臨床，全部都靶向TNF－α，其中依那西普另外抑制TNF－β。腫瘤壞死因子拮抗劑的分子類型反映了近二十年來生物治療藥物的發(fā)展。依那西普（TNFR2－Fc）是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)Fc融合蛋白；infliximab是第一代嵌合單抗；adalimumab是來源于噬菌體展示的人源單抗；golimumab是來源于表達(dá)人IgG的轉(zhuǎn)基因小鼠的人源單抗；certolizumab－pegol是一種從小鼠雜交瘤中分離的人源化Fab片段，經(jīng)聚乙二醇化可延長(zhǎng)其體內(nèi)半衰期。

大多數(shù)腫瘤壞死因子拮抗劑顯示出共同的臨床療效。然而，依那西普在克羅恩�。–D）的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中無效，可能反映了TNF抑制劑治療機(jī)制的差異。除了中和sTNF－α外，抗TNF抗體和certolizumab－pegol（而不是依那西普）可通過結(jié)合mTNF或阻斷抗凋亡信號(hào)誘導(dǎo)固有層T細(xì)胞凋亡。此外，抗TNF單抗（而非依那西普或certolizumab－pegol）可通過Fc依賴機(jī)制誘導(dǎo)M2型創(chuàng)傷愈合巨噬細(xì)胞應(yīng)答。因此，TNF拮抗劑之間的機(jī)制差異可能是導(dǎo)致其在CD中不同臨床效果的原因。

CD20

CD20是一種B細(xì)胞標(biāo)志物，其表達(dá)始于早期的前B細(xì)胞，但在向漿細(xì)胞的終末分化過程中丟失。它是一種四肽蛋白，是B細(xì)胞發(fā)揮最佳功能和免疫反應(yīng)所必需的。

Rituximab是一種嵌合單抗，是FDA批準(zhǔn)的第一種治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的抗CD20單抗。基于其在腫瘤學(xué)中令人驚訝的良好安全性，研究人員開始探索其在嚴(yán)重自身免疫性疾病患者中的應(yīng)用。Rituximab目前被FDA批準(zhǔn)用于治療多種自身免疫性疾病。由于CD20既不在HSC上表達(dá)，也不在終末分化的漿細(xì)胞上表達(dá)，因此抗CD20單抗選擇性靶向CD20＋B細(xì)胞與先天性B細(xì)胞缺乏具有不同的免疫學(xué)后果。例如，用抗CD20抗體治療后，血清IgG水平?jīng)]有顯著影響，而嚴(yán)重的X連鎖無丙種球蛋白血癥（其中B細(xì)胞不發(fā)育）則觀察到缺乏免疫球蛋白。

最近的一項(xiàng)2期研究使用了obinutuzumab，一種具有增強(qiáng)ADCC和誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡能力的II型抗CD20單抗，已報(bào)道狼瘡性腎炎患者的臨床獲益（NCT 02550652）。需要對(duì)obinutuzumab進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以確認(rèn)額外的B細(xì)胞消耗是否對(duì)狼瘡性腎炎有益。

BAFF／APRIL腫瘤壞死因子超家族成員

BAFF和APRIL是TNF配體超家族的兩種II型跨膜蛋白，它們的受體BAFFR、BCMA和TACI在B系細(xì)胞的存活和成熟以及功能中起著重要作用。

血清BAFF和APRIL水平在許多自身免疫性疾病中升高，包括SLE、Sj?gren綜合征和RA。Belimumab是一種人IgG1λ單抗，被批準(zhǔn)用于治療活動(dòng)性自身抗體陽性的SLE。它抑制sBAFF三聚體，但不與mBAFF或APRIL結(jié)合。在關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)中，與SOC組相比，belimumab在SLE應(yīng)答指數(shù)和健康相關(guān)生活質(zhì)量終點(diǎn)方面有更大的改善。此外，belimumab降低了循環(huán)中原始B細(xì)胞、活化B細(xì)胞和漿細(xì)胞的數(shù)量；抗dsDNA水平降低，補(bǔ)體水平正�；�。與對(duì)循環(huán)記憶B和T細(xì)胞缺乏影響一致，治療一年后，先前存在的抗肺炎、破傷風(fēng)和甲型流感抗體沒有受到影響。

Atacicept是融合TACI胞外區(qū)的Fc融合蛋白，結(jié)合BAFF、APRIL和BAFF／APRIL異源聚體。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中應(yīng)用Atacicept治療后，血清IgM（?70％）、IgG（?30–40％）和IgA（?50–60％）迅速下降，抗雙鏈DNA抗體下降了?40％。終止治療后，抗體和自身抗體水平恢復(fù)到預(yù)處理水平。

整合素家族

整合素通過調(diào)節(jié)白細(xì)胞與血管的粘附來調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的運(yùn)輸，并促進(jìn)白細(xì)胞向組織中的外滲。整合素異二聚體由18個(gè)α亞單位和8個(gè)β亞單位之間的配對(duì)組成，形成24種不同的受體復(fù)合物，它們?cè)诒磉_(dá)模式、配體特異性和功能上存在差異。

在MS中，α4β1（CD49d／CD29，VLA4）在T和B細(xì)胞上表達(dá)，并通過VCAM1與血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合促進(jìn)淋巴細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的外滲。在胃腸道中，表達(dá)于T細(xì)胞上的α4β7可與Peyer氏斑高內(nèi)皮小靜脈和固有層小靜脈上的MADCAM－1結(jié)合，促進(jìn)炎癥性腸�。↖BD）致病性T細(xì)胞的外滲。

Natalizumab是一種α4阻斷性單抗，被批準(zhǔn)用于治療CD和RMS患者。然而，RMS抑制淋巴細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的有效性的機(jī)制基礎(chǔ)也為進(jìn)展性多灶性白質(zhì)腦�。≒ML）的罕見病例的發(fā)展提供了基礎(chǔ)。第二代抗體，包括vedolizumab（對(duì)α4β7復(fù)合物有選擇性）和etrolizumab（抗β7），通過針對(duì)IBD的腸道特異性整合素降低PML的可能性。Vedolizumab可誘導(dǎo)臨床反應(yīng)和緩解，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)用于潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和CD。除了阻斷α4β7：MADCAM1相互作用外，etrolizumab還干擾E－鈣粘蛋白＋腸上皮細(xì)胞對(duì)αEβ7＋I(xiàn)ELs的保留。在一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中，與對(duì)照組相比，對(duì)UC患者使用etrolizumab治療導(dǎo)致臨床病情緩解的可能性更大。由于αEβ7＋I(xiàn)ELs是UC患者炎癥細(xì)胞因子的重要貢獻(xiàn)者，因此阻斷α4β7和αEβ7整合素可能有額外的臨床益處。

抗αL抗體Efalizumab阻斷T細(xì)胞和B細(xì)胞表達(dá)的αLβ2（LFA1）與ICAM1的相互作用。除了阻斷整合素外，Efalizumab還下調(diào)LFA－1的表達(dá)，LFA－1是T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞（APC）形成突觸所必需的。Efalizumab被FDA批準(zhǔn)用于治療中度至重度斑塊型銀屑病。然而，4名使用Efalizumab治療3年以上的患者出現(xiàn)了PML，該藥物已退出市場(chǎng)。

白細(xì)胞介素－12和－23及其下游效應(yīng)物

IL－12和IL－23是兩種密切相關(guān)的APC衍生的異二聚體細(xì)胞因子，分別由p35和p19亞單位組成，它們與一個(gè)共同的p40亞單位配對(duì)。這兩種細(xì)胞因子，主要的應(yīng)答細(xì)胞是T細(xì)胞和固有淋巴細(xì)胞（ILCs），在不同的細(xì)胞類型中，IL－12上調(diào)Th1主轉(zhuǎn)錄因子T－bet的表達(dá)并誘導(dǎo)IFN－γ的產(chǎn)生。以類似的方式，IL－23刺激誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子RORγt的表達(dá)和下游細(xì)胞因子IL－17A、IL－17F、IL－22和GM－CSF的表達(dá)。疾病的臨床前模型和全基因組關(guān)聯(lián)研究表明IL－12／23通路參與炎癥性腸病和銀屑病。

設(shè)計(jì)用于干擾IL－12／23通路各種成分的多種療法已進(jìn)入臨床。兩種單抗（ustekinumab和briakinumab）靶向p40亞單位，從而中和IL－12和IL－23。最近，效應(yīng)細(xì)胞因子的IL－17家族引起了廣泛關(guān)注，有5種單抗選擇性中和IL－17A；2種單抗中和IL－17A和F；brodalumab靶向IL－17RA，一種IL－17A、B、C、E和F成員的共同受體。然而，雖然IL－17B－E的不同功能已被描述，但這些細(xì)胞因子不受IL－23的調(diào)節(jié)，它們?cè)谌祟惣膊≈械淖饔萌晕幢怀浞盅芯俊?/p>

此外，對(duì)阻斷IL－22（fezakinumab）、IFN－γ（fontolizumab）和GM－CSF（namilumab和mavrilimumab）治療的研究將提供進(jìn)一步的見解，盡管它們還處于早期研究。

機(jī)遇與挑戰(zhàn)

在過去的三十多年里，生物療法的進(jìn)展為患者帶來了巨大的益處，并對(duì)基礎(chǔ)免疫學(xué)和疾病發(fā)病機(jī)制有了重要的認(rèn)識(shí)。這些臨床實(shí)驗(yàn)也揭示了新療法發(fā)展的重大挑戰(zhàn)，部分原因是疾病異質(zhì)性和臨床研究設(shè)計(jì)，包括患者選擇、終點(diǎn)選擇以及生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和研究。而新藥研發(fā)工作仍有大量未滿足的臨床需求，發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)和新生物標(biāo)志物的工具和方法不斷涌現(xiàn)，其中一些令人興奮的進(jìn)展包括：

1． 基于人類遺傳學(xué)的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)：DNA測(cè)序成本的降低使得人類遺傳學(xué)在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)方面有了新的應(yīng)用，改變疾病嚴(yán)重程度的遺傳因素的修飾篩選可能為治療靶點(diǎn)提供線索。例如，IL－6R被確定為阿爾茨海默病發(fā)病年齡的候選調(diào)節(jié)因子。

2． 新型藥物平臺(tái)：盡管迄今為止大多數(shù)生物療法都集中于中和單個(gè)靶點(diǎn)，但生物療法的進(jìn)展現(xiàn)在允許在單個(gè)分子內(nèi)靶向多種不同的抗原或途徑。隨著基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)，將功能設(shè)計(jì)到人類細(xì)胞中也成為可能。在癌癥中，CAR－T細(xì)胞已顯示出良好的應(yīng)用前景，而在自身免疫中，CAR－Treg細(xì)胞正被用作誘導(dǎo)抗原特異性耐受自身抗原的手段。隨著CRISPR技術(shù)的迅速發(fā)展，細(xì)胞可以被設(shè)計(jì)成執(zhí)行多種功能，而這種工作的復(fù)雜程度幾乎沒有理論上的限制。因此，工程細(xì)胞療法具有巨大的前景。

3． 微生物群：在過去的十年里，越來越明顯的是，生活在我們體內(nèi)的微生物在體內(nèi)平衡和疾病中扮演著至關(guān)重要的角色�；颊叩奈⑸�物組可以作為重要的預(yù)后或預(yù)測(cè)疾病的生物標(biāo)志物。目前正在進(jìn)行多種針對(duì)微生物組的努力，以追求治療效果，這些技術(shù)在粘膜疾病領(lǐng)域具有特別的前景。

4． 了解干預(yù)后的生物反應(yīng)：隨著新技術(shù)和技術(shù)平臺(tái)敏感性的提高，我們通過DNA、表觀遺傳學(xué)、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、外顯子體和成像來研究人類生物學(xué)的能力將為人類生物學(xué)和治療干預(yù)后的反應(yīng)提供更多的見解。對(duì)應(yīng)答者和無應(yīng)答者之間的差異進(jìn)行分析可能會(huì)揭示更多的靶向途徑。

5． 大數(shù)據(jù)的應(yīng)用：隨著臨床、生物標(biāo)志物和應(yīng)答數(shù)據(jù)的積累和適當(dāng)?shù)淖⑨專瑢�機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用于這些數(shù)據(jù)集可能會(huì)提供新的治療途徑。

理解人類疾病生物學(xué)和開發(fā)新療法的許多挑戰(zhàn)被這些新興的新技術(shù)和見解所平衡。它們的應(yīng)用無疑將增進(jìn)我們對(duì)人類疾病的了解，并提高我們?yōu)樯形礉M足的醫(yī)療需求提供臨床益處的能力。

參考文獻(xiàn)：

1．30 Years of Biotherapeutics Development－What Have We Learned？ Annu Rev Immunol． 2020 Apr 26；38：249－287    

       原文標(biāo)題 : 自身免疫疾病的靶點(diǎn)與藥物研發(fā)