前言

口咽鱗狀細(xì)胞癌（OPSCC）包括扁桃體癌、舌根癌、軟腭癌和懸雍垂癌。與其他頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）一樣，OPSCC歷來(lái)與飲酒和吸煙有關(guān)。在過(guò)去20年中，大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家吸煙率的降低導(dǎo)致了HNSCC發(fā)病率的下降；然而，致癌的人乳頭瘤病毒（HPV）感染已成為另一個(gè)重要的風(fēng)險(xiǎn)因素，它導(dǎo)致了OPSCC發(fā)病率的增加。目前，人乳頭瘤病毒（HPV）陽(yáng)性O(shè)PSCC已成為發(fā)達(dá)國(guó)家癌癥發(fā)病率增長(zhǎng)最快的癌種之一。

最新版本的美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）分期系統(tǒng)將HPV陽(yáng)性和HPV陰性的OPSCs定義為單獨(dú)的實(shí)體，具有不同的分子特征、腫瘤特征和臨床結(jié)果。由于HPV＋OPSCs的獨(dú)特生物學(xué)特性，免疫治療已成為當(dāng)前一個(gè)特別受關(guān)注的領(lǐng)域。下面我們一起回顧一下HPV＋OPSCC的流行病學(xué)、分子機(jī)制、臨床管理以及特別在免疫治療領(lǐng)域的重要進(jìn)展。

HPV＋OPSCC的流行病學(xué)

在所有癌癥中，OPSCC是發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率上升最快的癌癥之一。在英國(guó)、美國(guó)、整個(gè)歐洲、新西蘭和亞洲的部分地區(qū)，這種疾病的發(fā)病率不斷上升。在英國(guó)和美國(guó)，男性口咽癌的發(fā)病率都超過(guò)了女性宮頸癌的發(fā)病率。

在過(guò)去20年中，HPV＋和HPV–OPSCC的發(fā)病率都有所增加，有證據(jù)表明前者的增長(zhǎng)速度更快。在丹麥，從2000年到2017年，HPV＋OPSCC的發(fā)病率增加了三倍，而HPV－的發(fā)病率增加了兩倍。相比之下，在臺(tái)灣觀察到HPV＋HNSCC，尤其是扁桃體鱗狀細(xì)胞癌（SCC）的增長(zhǎng)更快。在意大利，HPV＋OPSCC的發(fā)病率從2000－2006年的16．7％增加到2013－2018年的46．1％。

此外，HPV＋OPSCC的患病率已開(kāi)始向老年男性轉(zhuǎn)移。在一項(xiàng)研究中，診斷年齡中位數(shù)在1998年至2013年期間從53歲增加到58歲，而另一項(xiàng)研究報(bào)告了類似的增加，在2002年至2017年期間從52歲增加到59歲。盡管負(fù)擔(dān)正在向老年人轉(zhuǎn)移，但大多數(shù)病例仍發(fā)生在年齡在65歲以下人群中。

HPV＋OPSCC的分子機(jī)制

HPV是無(wú)包膜病毒，其環(huán)狀雙鏈DNA基因組約為8kbp。已經(jīng)確定了200多種HPV類型，所有這些類型都會(huì)在皮膚或粘膜上皮中感染并完成其生產(chǎn)生命周期。其中，世衛(wèi)組織目前將14種粘膜HPV類型（HPV－16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68）歸類為“高危型”（hrHPV），因?yàn)橛忻鞔_的實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)證據(jù)表明它們與癌癥病因有關(guān)，HPV－16至少占所有HPV＋OPSCCs的85％。

HPV＋致癌主要由兩個(gè)病毒早期基因（E6和E7，被認(rèn)為是HPV癌基因）驅(qū)動(dòng)，其生理功能是觸發(fā)上皮基底層的細(xì)胞周期進(jìn)入，從而允許病毒基因組復(fù)制。E6和E7的表達(dá)增加通常與hrHPVDNA整合到宿主基因組中有關(guān)。

許多研究已經(jīng)深入了解E6和E7誘導(dǎo)宿主細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期和DNA復(fù)制的分子機(jī)制。這些效應(yīng)，再加上宿主基因組的改變，可以導(dǎo)致宿主細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。E6和E7最具特征的兩種致癌活性分別涉及p53和Rb的降解增加。去除這些關(guān)鍵的腫瘤抑制蛋白會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激活喪失，從而對(duì)DNA損傷作出反應(yīng)，并導(dǎo)致DNA復(fù)制的不可控，這兩者共同導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定和抗凋亡的發(fā)生。

HPV＋OPSCC的臨床管理

OPSCC最常見(jiàn)的表現(xiàn)為頸部腫塊或喉嚨痛，但也可能表現(xiàn)為吞咽困難、可見(jiàn)腫塊、癔球癥、吞咽困難或耳痛147。大多數(shù)患者表現(xiàn)為原發(fā)性小腫瘤（T1或T2）和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。此外，OPSCC的臨床表現(xiàn)很容易與其他常見(jiàn)的良性疾病相混淆，如咽喉反流或咽球；因此，理想情況下，無(wú)癥狀頸部腫塊應(yīng)使用確認(rèn)性超聲檢查和細(xì)針活檢樣本進(jìn)行評(píng)估。

為了準(zhǔn)確區(qū)分HPV陽(yáng)性和陰性，需要進(jìn)行強(qiáng)有力的HPV檢測(cè)。p16的免疫組織化學(xué)（IHC）染色和高危HPV的原位雜交（ISH）的組合已證明敏感性（97％）和特異性（94％）都達(dá)到了可接受的水平，并且可以使用福爾馬林固定的石蠟包埋組織進(jìn)行檢測(cè)。

OPSCC患者的治療通常包括手術(shù)切除、初級(jí)放療或放化療。歷史上，手術(shù)切除涉及開(kāi)放手術(shù)，然而，由于對(duì)美容和／或功能性疾病的擔(dān)憂，對(duì)于早期疾病患者來(lái)說(shuō)，這在很大程度上已被微創(chuàng)技術(shù)所取代。如果手術(shù)在技術(shù)上不可行，例如由于原發(fā)腫瘤直徑大（T3或以上）、經(jīng)口途徑不良或晚期雙側(cè)淋巴結(jié)疾病，也可廣泛使用原發(fā)放療和化療。目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)為66－70Gy放療同時(shí)進(jìn)行鉑類化療，通常以順鉑為基礎(chǔ)。

HPV＋OPSCC的免疫療法

在HPV＋惡性腫瘤患者中，促進(jìn)對(duì)病毒抗原（尤其是源自E6和E7的抗原）或增強(qiáng)已有的抗腫瘤免疫反應(yīng)是一個(gè)誘人且長(zhǎng)期尋求的免疫治療前景。在過(guò)去的20年里發(fā)展了多種多樣的HPV＋癌癥免疫治療方法。然而，迄今為止，只有抗PD－1／PD－L1抗體被批準(zhǔn)用于臨床。

2016年，根據(jù)三期臨床試驗(yàn)CheckMate－141和KEYNOTE－040的數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)將抗PD－1抗體nivolumab和pembrolizumab用于轉(zhuǎn)移性鉑類難治性HNSCC（無(wú)論HPV狀態(tài)如何）患者。根據(jù)三期KEYNOTE－048試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，2019年pembrolizumab也被批準(zhǔn)作為一線單一療法用于PD－L1＋轉(zhuǎn)移性或不可切除的HNSCC患者。這些試驗(yàn)都包括同時(shí)患有HPV＋和HPV－的患者，其中三項(xiàng)研究表明，HPV＋疾病患者的客觀應(yīng)答率（ORR）增加，OS改善，其中一項(xiàng)研究表明，在PD－L1阻斷的情況下，HPV狀態(tài)和預(yù)后之間的關(guān)系更強(qiáng)，而另外一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)HPV狀態(tài)和預(yù)后之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)。因此，這強(qiáng)調(diào)了對(duì)這一重要問(wèn)題進(jìn)行進(jìn)一步研究的必要性。

在新輔助環(huán)境下，一項(xiàng)nivolumab聯(lián)合立體定向全身放療（SBRT）的Ib期試驗(yàn)（NCT03247712）在21例局部晚期HNSCC患者隊(duì)列中產(chǎn)生了較高的病理完全應(yīng)答（pCR）率（67％），其中16例有HPV＋�？筆D－L1抗體durvalumab與SBRT的組合目前正在NCT03618134中進(jìn)行測(cè)試，這是一項(xiàng)專門(mén)針對(duì)HPV＋OPSCC患者的Ib／II期試驗(yàn)。

在CheckMate－358的新輔助治療環(huán)境中，也研究了nivolumab單一療法的作用，在HPV陽(yáng)性（12％）和HPV–（8．3％）患者中觀察到低放射反應(yīng)率。本研究中未發(fā)現(xiàn)pCR，在HPV＋疾病患者中，17名接受評(píng)估的患者中只有一名出現(xiàn)主要病理反應(yīng)（MPR），另有3名患者出現(xiàn)部分病理反應(yīng)。在涉及28名OPSCC患者（其中24名患者有p16＋腫瘤）的Ib期CIAO試驗(yàn)中，29％的患者有MPR，并且未觀察到添加抗CTLA－4抗體Tremelimumab的益處增加。然而，用于評(píng)估病理反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)的差異使得比較這些不同的新輔助試驗(yàn)的數(shù)據(jù)變得困難，作為單一療法接受新輔助抗PD－1／PD－L1抗體治療的HNSCC患者的病理反應(yīng)率似乎低于其他幾種癌癥患者的病理反應(yīng)率。

基于E6和／或E7的治療性疫苗長(zhǎng)期以來(lái)一直被研究用于宮頸癌的治療，然而不幸的是，到目前為止沒(méi)有任何顯著的臨床成功。針對(duì)E6和／或E7的幾種治療性疫苗已進(jìn)入HPV＋OPSCC患者的試驗(yàn)，目前有許多研究正在測(cè)試與ICI或其他免疫調(diào)節(jié)劑的組合。

在nivolumab與HPV－16E6／E7肽疫苗（ISA 101）聯(lián)合的II期試驗(yàn)中，22名HPV＋OPSCC患者的ORR為36％，平均OS持續(xù)時(shí)間為17．5個(gè)月，與nivolumab單藥治療試驗(yàn)的數(shù)據(jù)相比具有優(yōu)勢(shì)。MEDI0457（一種編碼HPV－16和HPV－18的E6和E7抗原的DNA疫苗）聯(lián)合nivolumab在21例局部晚期p16＋HNSCC患者的在I／IIa階段試驗(yàn)中，有18例誘導(dǎo)了持久的HPV特異性免疫應(yīng)答，其中包括一名轉(zhuǎn)移性患者出現(xiàn)完全的快速持久響應(yīng)。其他正在進(jìn)行的試驗(yàn)包括HARE－40，一項(xiàng)I／II期劑量遞增試驗(yàn)（NCT03418480），旨在確定E7靶向mRNA疫苗與激動(dòng)性抗CD40抗體聯(lián)合的安全性；以及第一項(xiàng)研究新型E6／E7靶向疫苗HB－201的人類I／II期試驗(yàn)，有無(wú)聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制（NCT0418015和NCT03669718）。這些試驗(yàn)和其他試驗(yàn)的結(jié)果將對(duì)推進(jìn)HPV＋OPSCs患者免疫治療的持續(xù)進(jìn)展至關(guān)重要。

小結(jié)

近20年來(lái)，包括口腔癌、喉癌在內(nèi)多種頭頸部腫瘤的發(fā)病率呈穩(wěn)定或略微下降趨勢(shì)，但口咽癌的發(fā)病呈上升趨勢(shì)，其中HPV＋OPSCC的比例尤其明顯，多發(fā)與年輕男性。

由于這些腫瘤對(duì)抗腫瘤免疫的敏感性，免疫療法是改善發(fā)病率和死亡率的非常具有前景的方向。因此，這需要我們更好地理解這種疾病的分子基礎(chǔ)和臨床過(guò)程，以識(shí)別和驗(yàn)證診斷、預(yù)后和預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，以提高早期發(fā)現(xiàn)率并對(duì)患者進(jìn)行分層，以強(qiáng)化潛在的免疫治療手段，最終改善患者預(yù)后。

參考文獻(xiàn)：

1．HPV－associated oropharyngeal cancer：epidemiology， molecular biology and clinical management． Nat Rev Clin Oncol． 2022Feb 1 ： 1–22．

       原文標(biāo)題 : HPV相關(guān)性口咽癌及免疫治療研究進(jìn)展