前言

免疫檢查點(diǎn)（ICs）在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和介導(dǎo)自身免疫和炎癥中的T細(xì)胞功能障礙方面至關(guān)重要。然而，腫瘤細(xì)胞可以通過這些抑制途徑逃避免疫監(jiān)視。近年來，通過靶向CTLA－4和／或PD－1／PD－L1的免疫檢查點(diǎn)阻斷劑療法已用于臨床晚期腫瘤的治療，并取得了較高的客觀緩解率。但是只有20－30％的患者受益于免疫檢查點(diǎn)阻斷療法，其余患者表現(xiàn)出不同程度的原發(fā)性或適應(yīng)性耐藥。因此，人們逐漸將注意力轉(zhuǎn)向了其他有效的免疫檢查點(diǎn)途徑。

LAG3（CD223）是一種主要在T淋巴細(xì)胞表面表達(dá)的抑制性受體。LAG3與其配體的結(jié)合向激活的T細(xì)胞傳遞抑制信號(hào)，防止免疫介導(dǎo)的組織損傷。LAG3的配體包括主要組織相容性復(fù)合體II（MHC II）、半乳糖凝集素－3、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞凝集素（LSECtin）和FGL1。

FGL1，也稱為肝纖維蛋白原相關(guān)基因－1（LFIRE－1），是肝臟分泌的一種增殖和代謝相關(guān)因子。它作為一種新的LAG3配體出現(xiàn)，能與LAG3結(jié)合形成獨(dú)立于PD－1／PD－L1的新免疫檢查點(diǎn)通路，導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭和隨后的功能障礙，以及腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。除了在肝臟和胰腺中相對(duì)較高的表達(dá)外， FGL1在腫瘤組織（包括肺、前列腺、黑色素瘤、結(jié)直腸、乳腺和腦腫瘤）中表達(dá)上調(diào)。因此，F(xiàn)GL1在臨床實(shí)踐中，特別是在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的靶向治療中，有可能成為另一個(gè)新的免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)。

FGL1的結(jié)構(gòu)和功能

FGL1是一種約68KD大小的蛋白質(zhì)，由二硫鍵連接的同型二聚體組成。其羧基末端包含β和γ亞單位，與纖維蛋白原高度同源。在正常生理?xiàng)l件下，F(xiàn)GL1主要由肝臟中的肝細(xì)胞分泌（其中一些可能也存在于胰腺中）�，F(xiàn)在很清楚，F(xiàn)GL1是肝細(xì)胞再生的產(chǎn)物，參與肝細(xì)胞有絲分裂和肝能量利用（包括脂質(zhì)代謝和血糖調(diào)節(jié)）。除了上述功能外，F(xiàn)GL1還可以作為急性反應(yīng)物在血漿中檢測(cè)到，這意味著肝臟分泌的FGL1不僅作用于肝細(xì)胞（自分泌），而且作用于其他組織，如肌肉和棕色脂肪組織。在代謝因素（高血糖、高血脂、激素等）的刺激下，肝臟分泌FGL1并通過血液循環(huán)作用于棕色脂肪組織，調(diào)節(jié)代謝并維持體溫。此外，F(xiàn)GL1還作用于肌肉組織，影響成肌細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性。              

鑒于FGL1是肝臟的一種生理分泌因子，其表達(dá)可被視為抵抗外源性損傷或刺激的自我保護(hù)機(jī)制。在IL－6和TGF－β等外源性因子誘導(dǎo)下，正常肝細(xì)胞通過STAT3和HNF－1α調(diào)節(jié)FGL1轉(zhuǎn)錄。這種高水平的FGL1可作用于C2C12細(xì)胞（成肌細(xì)胞），并通過磷酸化JNK途徑產(chǎn)生胰島素抵抗。此外，在2型糖尿病患者中，F(xiàn)GL1通過肝細(xì)胞依賴性細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）1／2途徑誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞的胰島素抵抗。此外，在脂肪細(xì)胞中，細(xì)胞外FGL1通過典型的ERK1／2－C／EBPβ－ PPARγ途徑誘導(dǎo)脂肪生成。

除了保護(hù)肝細(xì)胞（促進(jìn)再生和凋亡）和調(diào)節(jié)代謝外，F(xiàn)GL1表達(dá)還可以作為一些疾病（自身免疫、傳染病、急性炎癥等）的生物標(biāo)志物。

FGL1在癌癥發(fā)展中的作用

對(duì)腫瘤數(shù)據(jù)的分析表明，F(xiàn)GL1在肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌、乳腺癌和腦瘤中表達(dá)上調(diào)，但在胰腺癌、肝癌和頭頸癌中表達(dá)下調(diào)。

腫瘤進(jìn)展的過程伴隨著血管生成、侵襲和遷移的變化，腫瘤上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）與腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移行為密切相關(guān)。已有的臨床前研究已經(jīng)證實(shí)了FGL1與肺癌和胃癌中腫瘤EMT過程之間的相關(guān)性。            

除了介導(dǎo)EMT過程外，F(xiàn)GL1還參與腫瘤增殖、凋亡以及輻射和藥物的敏感性。在非小細(xì)胞肺癌靶向耐藥性研究中評(píng)估了PC9／GR細(xì)胞的克隆增殖能力，數(shù)據(jù)顯示FGL1沉默后PC9／GR細(xì)胞的增殖顯著降低。此外，F(xiàn)GL1基因敲除可顯著抑制SGC－7901細(xì)胞的增殖。FGL1主要通過抑制AKT－mTOR通路來參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。另一方面，在FGL1介導(dǎo)的吉非替尼耐藥機(jī)制中，發(fā)現(xiàn)FGL1通過PARP1／caspase－3途徑調(diào)節(jié)凋亡，這也證實(shí)了FGL1與腫瘤細(xì)胞對(duì)靶向EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）的敏感性有關(guān)。

FGL1與腫瘤免疫逃逸

2019年，F(xiàn)GL1首次被確定為抑制性免疫檢查點(diǎn)受體LAG3的一種新的高親和力配體。大量基礎(chǔ)研究表明，LAG3和FGL1之間存在高親和力相互作用。在基因組尺度受體陣列（GSRA）系統(tǒng)中，F(xiàn)GL1是LAG3－Ig的主要結(jié)合蛋白，它們之間的相互作用穩(wěn)定、特異且跨物種保守。進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)域缺失研究表明，F(xiàn)GL1中的纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域（FD）和LAG3中的D1－D2結(jié)構(gòu)域參與FGL1和LAG3之間的MHC II非依賴性相互作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，通過阻斷FGL1／LAG3的相互作用，可通過刺激TME中的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）激活和擴(kuò)增來促進(jìn)抗腫瘤免疫。            

盡管FGL1／LAG3調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能的具體機(jī)制尚不清楚，但FGL1阻斷劑與抗PD－1療法的協(xié)同抑制作用已在動(dòng)物模型中得到證實(shí)。此外，F(xiàn)GL1還是預(yù)測(cè)PD－1／PD－L1阻斷治療結(jié)果的潛在生物標(biāo)志物，據(jù)報(bào)道，血液中高FGL1水平與NSCLC和黑色素瘤患者抗PD－1／PD－L1治療的不良預(yù)后顯著相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GL1／LAG3通路可獨(dú)立于PD－1／PD－L1通路發(fā)揮免疫抑制作用。與阻斷PD－1途徑相比，阻斷LAG－3在T細(xì)胞活化、增殖和IFN－γ分泌方面更為重要。在耐受條件下，通過PD－1／PD－L1和FGL1／LAG－3途徑的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)CD8＋T細(xì)胞亞群具有不同的功能后果，這種后果的最直接表現(xiàn)是產(chǎn)生三個(gè)LAG3和PD－1的表達(dá)和定位不一致的CD8＋T細(xì)胞亞群。進(jìn)一步的細(xì)胞溶解功能分析表明，與PD－1高表達(dá)的T細(xì)胞亞群相比，LAG3高表達(dá)的T細(xì)胞亞群產(chǎn)生更高水平的細(xì)胞因子，尤其是IFN－γ、TNF－α和CD107，而與共刺激分子ICOS和4－1BB的表達(dá)無關(guān)。上述細(xì)胞因子產(chǎn)生模式的差異表明這兩種途徑的獨(dú)立性。此外，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)使用抗FGL1／LAG－3作為單一療法或與抗PD－1／PD－L1療法聯(lián)合治療均具有腫瘤抑制作用。

因此，由于FGL1和LAG3之間的高親和力，F(xiàn)GL1／LAG3和PD－1／PD－L1可以獨(dú)立調(diào)節(jié)T細(xì)胞，阻斷這兩個(gè)檢查點(diǎn)可以產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用。

抗FGL在腫瘤治療中的應(yīng)用前景

FGL1／LAG3通路在癌癥發(fā)展過程中的免疫逃避中起著重要作用，抗FGL1可能有助于克服癌癥免疫治療耐藥性，成為一個(gè)有希望的新檢查點(diǎn)靶點(diǎn)。

FGL1由腫瘤細(xì)胞高表達(dá)，較高的血漿FGL1水平與癌癥患者對(duì)ICIs的耐藥性和不良預(yù)后相關(guān)。臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，阻斷FGL1的單克隆抗體以類似于抗LAG－3的方式刺激T細(xì)胞免疫。作為新發(fā)現(xiàn)的LAG3高親和力配體，F(xiàn)GL1有可能以不同于MHC II的作用方式與LAG3結(jié)合重新啟動(dòng)“免疫剎車”。此外，血漿中FGL1分泌水平是一個(gè)潛在的生物標(biāo)志物，可用于識(shí)別不會(huì)從ICI治療中獲益的患者。最后，F(xiàn)GL1有可能通過調(diào)節(jié)代謝程序中的PPARγ合成來誘導(dǎo)免疫抑制。

目前對(duì)FGL1通過TME免疫抑制誘導(dǎo)免疫治療抵抗的機(jī)制的認(rèn)識(shí)相對(duì)有限，仍需進(jìn)行更深入的研究。但已有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GL1與MDSC和Treg群體呈正相關(guān)，與CD8＋T細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)。此外，F(xiàn)GL1通過獲得EMT表型與腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

盡管對(duì)FGL1的研究仍處于早期階段，但FGL1作為一種新的免疫檢查點(diǎn)分子，在臨床應(yīng)用中具有著廣闊的前景，特別是在NSCLC免疫治療中，這歸因于其在NSCLC細(xì)胞中的過表達(dá)以及與免疫調(diào)節(jié)、腫瘤新生血管形成、EMT進(jìn)展、耐藥性和轉(zhuǎn)移的密切關(guān)系。FGL1和LAG3在免疫學(xué)上的高親和力相互作用的新發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著免疫檢查點(diǎn)阻斷療法研究的重大突破。在靶向CTLA－4和PD－1／PD－L1后，該策略作為第三代免疫檢查點(diǎn)阻斷劑具有巨大潛力。

目前，評(píng)估抗LAG－3和抗PD－1抗體協(xié)同效應(yīng)的多個(gè)臨床試驗(yàn)已取得顯著療效。而作為L(zhǎng)AG－3的另一個(gè)配體，抗FGL1的阻斷性抗體已經(jīng)在臨床前研究證明了單藥療效和與PD－1／PD－L1抗體的協(xié)同作用。此外，F(xiàn)GL1在IRAE方面可能比抗LAG－3具有更多優(yōu)勢(shì)。

小結(jié)

作為肝臟分泌的急性炎癥因子，F(xiàn)GL1在各種實(shí)體瘤中上調(diào)，與腫瘤的EMT、增殖、凋亡和耐藥性以及不良預(yù)后有關(guān)。最重要的是，F(xiàn)GL1和抑制性受體LAG－3之間形成了一條不同于PD－1／PD－L1的免疫抑制途徑，通過靶向FGL1治療或與PD－1／PD－L1抗體聯(lián)合可以增強(qiáng)抗腫瘤效果。因此，F(xiàn)GL1作為一個(gè)新的免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)顯示出顯著優(yōu)勢(shì)，靶向FGL1是臨床試驗(yàn)中另一種有前途的免疫檢查點(diǎn)阻斷策略。針對(duì)FGL1的新治療策略應(yīng)在癌癥治療中進(jìn)一步探索。

參考文獻(xiàn)：

1．Fibrinogen－like protein 1 （FGL1）： the nextimmune checkpoint target． J Hematol Oncol． 2021； 14： 147．

       原文標(biāo)題 : 靶點(diǎn)說 | FGL1