前言

腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）是腫瘤微環(huán)境（TME）的重要組成部分，具有多種功能，如細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑、代謝和血管生成的調(diào)節(jié)，以及通過產(chǎn)生生長因子、細(xì)胞因子和趨化因子與癌細(xì)胞和浸潤性免疫細(xì)胞的相互作用。

在TME環(huán)境中，CAF表現(xiàn)出具有相對特異性標(biāo)記物的形態(tài)和功能轉(zhuǎn)變，并具有促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展和對多種治療策略產(chǎn)生耐藥性的作用，包括化療、放療、靶向治療、抗血管生成治療、免疫治療和內(nèi)分泌治療。因此，CAF本身以及下游效應(yīng)器和／或信號通路是優(yōu)化抗癌治療敏感性的潛在重要靶點(diǎn)。

CAF的起源和表型異質(zhì)性

新的證據(jù)表明，CAF起源于異質(zhì)細(xì)胞群體在各種內(nèi)在和外在因素影響下的結(jié)構(gòu)和功能改變。組織駐留的成纖維細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞可能通過TGF－β、上皮－間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）或內(nèi)皮－間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EndMT）轉(zhuǎn)化為CAF。CAF也可以從脂肪細(xì)胞或周細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化進(jìn)化而來，基質(zhì)細(xì)胞缺乏維生素可能會誘導(dǎo)α－SMA的上調(diào)和向CAF的分化。此外，CAF可以從癌細(xì)胞在原發(fā)和轉(zhuǎn)移部位招募的多種前體細(xì)胞中獲得，包括癌癥干細(xì)胞（CSCs）。

除了最初的異質(zhì)性外，CAF激活的不同來源也會影響表型異質(zhì)性。組織學(xué)上，活化的CAF呈紡錘狀，有顯著的核仁、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體、縫隙連接和細(xì)胞質(zhì)肌絲。在這個階段，激活的細(xì)胞通常以特定于環(huán)境的方式表現(xiàn)出廣泛不同的生物標(biāo)記物的表達(dá)。盡管并非僅限于CAF，但一些表面標(biāo)記物的表達(dá)模式，如α－平滑肌肌動蛋白（α－SMA）、鐵死亡抑制蛋白1（FSP1）、富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）、血小板衍生生長因子β（PDGF－β）和整合素α11，可用于CAF的識別。

CAF的促瘤和抑瘤作用

CAF的主要作用是以高度協(xié)調(diào)的模式重塑和再生組織。在TME的背景下，CAF通過創(chuàng)造一個促炎癥、免疫抑制和富氧的微環(huán)境來促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。在腫瘤發(fā)生的早期階段，腫瘤源性IL－1β誘導(dǎo)CAF活化，以NF－κB依賴的方式協(xié)調(diào)促瘤炎癥。此外，CAFs的免疫抑制特性通過促進(jìn)免疫逃避促進(jìn)腫瘤生長。一些CAF亞群可通過表達(dá)PD－L1或分泌前列腺素E2直接使免疫系統(tǒng)失活。除了對免疫細(xì)胞產(chǎn)生直接影響外，CAF還參與構(gòu)建細(xì)胞外基質(zhì)蛋白網(wǎng)絡(luò)，作為治療藥物和免疫細(xì)胞到達(dá)腫瘤的物理屏障。此外，CAF通常會上調(diào)缺氧誘導(dǎo)的血管生成調(diào)節(jié)因子（HIAR）的表達(dá)，這可以增加CAF的運(yùn)動性和血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）的分泌，并進(jìn)一步促進(jìn)血管生成，從而促進(jìn)腫瘤的氧合和營養(yǎng)流動。

除了促進(jìn)腫瘤的作用外，CAF在某些情況下還參與腫瘤抑制。例如，研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的基因工程小鼠模型中，清除CAF會導(dǎo)致低分化腫瘤和生存期縮短，這表明音猬因子驅(qū)動的CAF可以抑制腫瘤生長進(jìn)展。進(jìn)一步的研究表明，隨著CSCs數(shù)量的增加，CAFs的缺失會導(dǎo)致侵襲性腫瘤，并降低體內(nèi)生存率。最近，CD146＋CAF、CAV1highCAF和PDGFRα＋Saa3－CAF已被確定為乳腺癌中的腫瘤抑制性CAF亞群。

CAF誘導(dǎo)的抗腫瘤耐藥性及其機(jī)制

CAF與抗癌治療的敏感性高度相關(guān)，根據(jù)Meads等人提出的分類法，CAF介導(dǎo)的耐藥性可大致分為可溶性和分泌因子介導(dǎo)的耐藥性（SFM－DR）以及細(xì)胞粘附介導(dǎo)的耐藥性（CAM－DR）。SFM－DR由CAF產(chǎn)生的細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子、外泌體和促結(jié)締組織增生反應(yīng)介導(dǎo)，這些反應(yīng)可保護(hù)癌細(xì)胞免受藥物誘導(dǎo)的凋亡，而CAM－DR則由癌細(xì)胞整合素粘附到基質(zhì)成纖維細(xì)胞或ECM組分（如纖維連接蛋白、膠原和層粘連蛋白）介導(dǎo)。

一方面，在旁分泌調(diào)節(jié)因子的幫助下，包括細(xì)胞因子（TGF－β、TNF－α、IL－1等）、趨化因子以及由CAF和癌細(xì)胞分泌的生長因子，CAF有助于構(gòu)建一個適合腫瘤血管生成、轉(zhuǎn)移和治療抗性的環(huán)境，從而有利于腫瘤生長。另一方面，作為TME的主要成分，CAF作為治療屏障，在實(shí)體癌治療中防止抗癌藥物和免疫細(xì)胞浸潤。

靶向CAF的抗腫瘤治療策略

CAF在癌癥發(fā)展過程中發(fā)揮的促瘤作用使其成為抗癌治療的理想靶點(diǎn)。CAF導(dǎo)向的抗癌策略通�？煞譃榘邢駽AF的腫瘤促進(jìn)功能、下游效應(yīng)器和CAF激活表型的正�；�。

抗CAF治療主要集中在通過靶向特定表面標(biāo)記物去除CAF，例如成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）。以FAP＋CAF為目標(biāo)的DNA疫苗增加了CD8＋和CD4＋T細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的浸潤。進(jìn)一步的策略，如FAP－CAR－T細(xì)胞治療和FAP靶向溶瘤腺病毒促進(jìn)針對FAP＋CAF的特異性免疫攻擊，上調(diào)促炎細(xì)胞因子，增加抗原呈遞、T細(xì)胞功能以及轉(zhuǎn)運(yùn)，從而增強(qiáng)抗腫瘤療效。

Simlukafusp alfa（FAP－IL2v，RO6874281／RG7461）是一種免疫細(xì)胞因子，包含針對FAP的抗體和對IL－2Rβγ具有偏向性親和力的IL－2變體。它被證明是一種有效的免疫細(xì)胞因子，在體外和體內(nèi)增強(qiáng)了基于T細(xì)胞和NK細(xì)胞的不同癌癥免疫療法的療效。

另一種策略是靶向CAF的下游效應(yīng)器和／或信號通路，包括CAF衍生的細(xì)胞因子和趨化因子。例如，針對IL－6、IL－6R和IL－6下游JAK／STAT3信號通路的藥物已被FDA批準(zhǔn)用于骨髓增生性疾病和自身免疫性疾病，以抑制FAP＋CAF誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和促血管生成因子，它們增加癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，并負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞和NK細(xì)胞毒性活性。

除IL－6外，靶向TGF－β信號的治療劑還可以干擾CAF的激活或減少CAF的數(shù)量，從而抑制腫瘤生長并具有抗腫瘤作用。Galunisertib是一種TGF－βRI激酶抑制劑，可特異性下調(diào)SMAD2的磷酸化，從而消除經(jīng)典途徑的激活。其已經(jīng)對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌和胰腺癌患者進(jìn)行了研究。

此外，靶向CAF還可以將促腫瘤性CAF的激活狀態(tài)恢復(fù)為相對靜止?fàn)顟B(tài)或腫瘤抑制表型。維生素D治療可誘導(dǎo)基質(zhì)重編程，使CAF活化表型正�；�，抑制炎癥和纖維化，提高化療藥物的攝取和胰腺星狀細(xì)胞的存活率。

小結(jié)

近年來，越來越多的證據(jù)表明CAF在多種癌癥的發(fā)生、發(fā)展、免疫抑制和耐藥性中的參與和重要性。作為TME的關(guān)鍵組成部分，CAF與TME以及整個宿主密切相關(guān)，根據(jù)不同的環(huán)境表現(xiàn)出表型和功能異質(zhì)性。目前CAF在腫瘤發(fā)生和治療耐藥性中的研究熱點(diǎn)主要集中在亞組分析和功能研究上，這些研究依賴于CAF特異性標(biāo)記物和分泌物，如IFN－γ和TGF－β，它們在不同癌癥階段以特定于環(huán)境的方式在不同水平表達(dá)。

現(xiàn)有結(jié)果表明，CAF導(dǎo)向的抗癌策略中使用的一些靶向標(biāo)記物實(shí)際上是非特異性的，并且在癌細(xì)胞上也可以找到。此外，缺氧、酸性微環(huán)境和腫瘤血管異常仍然是在實(shí)踐中需要同時克服的障礙。為此，需要更合理的體外和體內(nèi)研究模型。從策略的角度來看，開發(fā)組合策略，不僅針對CAF和TME之間的相互作用，而且促進(jìn)常規(guī)治療效果，仍然是臨床試驗(yàn)設(shè)計的主流方向。此外，還應(yīng)注意組合藥物的劑量和潛在發(fā)生率，以真正實(shí)現(xiàn)未來的個體化抗癌治療。

參考文獻(xiàn)：

1． Cancer－associated fibroblasts andresistance to anticancer therapies： status， mechanisms， and countermeasures． CancerCell Int． 2022； 22： 166．

       原文標(biāo)題 : 腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞與抗腫瘤治療的耐藥性