前言

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活物（STAT）蛋白家族包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5（STAT5A和STAT5B）和STAT6。在癌癥中，STAT蛋白，特別是STAT3和STAT5，作為細(xì)胞因子、生長因子及其受體和腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)的其他分子轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，同時在轉(zhuǎn)錄水平和表觀遺傳水平上調(diào)節(jié)大量基因的表達(dá)。這些基因參與腫瘤細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)癌細(xì)胞干化和耐藥性。

STAT蛋白（尤其是STAT3）直接和間接調(diào)節(jié)癌細(xì)胞中的各種代謝相關(guān)過程，包括有氧糖酵解、氧化磷酸化、活性氧（ROS）產(chǎn)生、線粒體能量生成、線粒體膜完整性調(diào)節(jié)、谷氨酰胺代謝、脂質(zhì)合成和脂質(zhì)分解代謝。STAT蛋白還調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的代謝，以誘導(dǎo)免疫抑制和腫瘤細(xì)胞侵襲。因此，STAT蛋白的代謝重編程作用對腫瘤生長、抗癌免疫和疾病進(jìn)展具有深遠(yuǎn)影響。STAT蛋白已成為逆轉(zhuǎn)多種癌癥類型代謝失調(diào)的潛在有價值的靶點(diǎn)。

糖酵解和氧化磷酸化

在正常細(xì)胞中，ATP和生物合成前體通過糖酵解和氧化代謝途徑產(chǎn)生。以往研究發(fā)現(xiàn)，即使在氧氣存在的情況下，癌細(xì)胞也會轉(zhuǎn)向有氧糖酵解，而不是呼吸氧化磷酸化，以支持其快速增殖，這一現(xiàn)象被稱為“Warburg效應(yīng)”。癌細(xì)胞還可以利用氧化代謝通過線粒體中脂肪酸和氨基酸的氧化產(chǎn)生ATP。STAT蛋白在癌細(xì)胞中的氧糖酵解和呼吸氧化代謝中發(fā)揮重要作用。

STAT3、STAT5和STAT6調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和一些酶類，如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GLUT1）和GLUT3、己糖激酶2（HK2）、烯醇化酶1（ENO1）、丙酮酸激酶M2（PKM2）和乳酸脫氫酶A（LDHA）的表達(dá)和活性，它們對癌細(xì)胞的葡萄糖代謝至關(guān)重要。反過來，PKM2也促進(jìn)STAT3和STAT5信號傳導(dǎo)，STAT5激活缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α），導(dǎo)致癌細(xì)胞糖酵解的進(jìn)一步上調(diào)。

磷酸戊糖代謝途徑是糖酵解途徑的一個分支，產(chǎn)生NADPH和5-磷酸核糖。NADPH氧化酶（NOX）將電子從NADPH轉(zhuǎn)移到氧，從而產(chǎn)生ROS。免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子促進(jìn)雙氧化酶2（DUOX2）的上調(diào)，通過STAT1和STAT6信號通路導(dǎo)致ROS和DNA損傷的積累。ROS激活Janus激酶2（JAK2–STAT3）信號和STAT5，STAT5上調(diào)NOX4和NOX5L以產(chǎn)生更多ROS，增加腫瘤細(xì)胞的生長和增殖。

除了調(diào)節(jié)Warburg效應(yīng)外，線粒體STAT3還促進(jìn)氧化磷酸化和線粒體電子運(yùn)輸鏈（ETC）活性。STAT3與細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)蛋白GRIM19的相互作用可能促進(jìn)STAT3向線粒體的易位。一旦進(jìn)入線粒體，STAT3與ETC復(fù)合物I和II相互作用，導(dǎo)致ROS水平降低。STAT3的乙�；�也可能通過STAT3與丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PDC）亞基E1（PDC-E1）的相互作用促進(jìn)線粒體能量調(diào)節(jié)。PDC是一種連接糖酵解和三羧酸（TCA）循環(huán)的線粒體酶，STAT3與PDC的結(jié)合加速丙酮酸進(jìn)入TCA循環(huán)，并進(jìn)一步增加癌細(xì)胞中ATP的合成。

此外，STAT5還通過增加HIF1α的水平來促進(jìn)Warburg效應(yīng)，HIF1α驅(qū)動丙酮酸脫氫酶激酶亞型1（PDK1）的產(chǎn)生，從而阻止丙酮酸進(jìn)入TCA循環(huán)，并將代謝轉(zhuǎn)移到乳酸產(chǎn)生。此外，磷酸化的STAT5與線粒體中的PDC-E2相互作用，激活STAT5介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，并促進(jìn)代謝從氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒跆墙徒狻?/p>

能量代謝

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是氧化磷酸化氧化還原反應(yīng)中的一種輔酶，對能量代謝至關(guān)重要。NAD+水平隨著人類年齡的增長而降低，其與癌癥發(fā)病率的增加有關(guān)。NAD+水平降低會觸發(fā)IL-6分泌，從而激活STAT3信號，促進(jìn)致癌轉(zhuǎn)化和癌細(xì)胞干性化。

在一些癌細(xì)胞中，線粒體受損，ATP生產(chǎn)受損。為了彌補(bǔ)能量不足，STAT3誘導(dǎo)產(chǎn)生氫化物轉(zhuǎn)移復(fù)合物（HTC），該復(fù)合物催化代謝循環(huán)，將氫化物陰離子從NADH轉(zhuǎn)移到NADP+，從而再生NAD+并供應(yīng)NADPH。在攜帶BRAFV600E突變的黑色素瘤細(xì)胞中，STAT5誘導(dǎo)NAMPT（煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶）的表達(dá)，這有助于維持NAD+水平。同時，STAT5誘導(dǎo)的NAMPT將黑色素瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)向與靶向治療耐藥相關(guān)的侵襲表型。

除了促進(jìn)NAD+生物發(fā)生外，癌細(xì)胞中NAMPT的表達(dá)增加了α-酮戊二酸（α-KG）水平，導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）通過STAT1依賴性IFN-γ途徑上調(diào)。因此，癌細(xì)胞中NAMPT表達(dá)的升高和NAD+代謝的上調(diào)抑制了CD8+T細(xì)胞依賴性細(xì)胞毒性。

脂質(zhì)代謝改變

脂質(zhì)合成和脂質(zhì)分解代謝都在腫瘤發(fā)生和治療抵抗中起著至關(guān)重要的作用。癌細(xì)胞有效地合成脂質(zhì)并從腫瘤微環(huán)境中輸入脂質(zhì)，并對脂肪組織分泌的脂肪因子、細(xì)胞因子和生長因子做出反應(yīng)。STAT蛋白不僅增加脂質(zhì)合成和分解代謝，還增加腫瘤細(xì)胞的脂質(zhì)輸入，STAT蛋白在多個水平上調(diào)節(jié)癌癥促進(jìn)脂質(zhì)代謝。

STAT3和STAT5上調(diào)脂肪酸結(jié)合蛋白（FABPs）和CD36（脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白），導(dǎo)致脂質(zhì)積聚增加，這支持腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛力。HER2介導(dǎo)的STAT3激活轉(zhuǎn)錄上調(diào)脂肪酸合成酶（FASN），這導(dǎo)致從頭脂肪酸合成增加。STAT5還上調(diào)對脂肪生成重要的其他酶，包括乙酰輔酶A羧化酶1（ACC1）和甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP1）。癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能與磷脂水平升高和三酰甘油水平降低相關(guān)。

腫瘤壞死因子誘導(dǎo)蛋白8樣蛋白3（TIPE3）也通過激活STAT3促進(jìn)肺癌的發(fā)生，STAT3激活也與磷脂酰膽堿水平升高和三酰甘油水平降低有關(guān)。STAT6通過miR-197–叉頭盒蛋白J2（FOXJ2）軸抑制膽固醇合成，從而減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激和肺癌進(jìn)展。

脂肪酸β-氧化（FAO）等脂質(zhì)分解代謝途徑對于將脂肪酸轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞生長和進(jìn)展的能量來源是不可或缺的。FAO因其在癌癥進(jìn)展、化療耐藥性和癌癥干細(xì)胞（CSC）維持方面的新作用而備受關(guān)注。FAO活性在許多類型的CSC中，以及在化療耐藥和放療耐藥的癌細(xì)胞中上調(diào)，STAT3介導(dǎo)的FAO限速酶肉堿O-棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1，肌肉亞型（CPT1-M）的轉(zhuǎn)錄上調(diào)對乳腺癌干細(xì)胞和化療耐藥細(xì)胞中的FAO上調(diào)至關(guān)重要。一項(xiàng)研究調(diào)查了FAO介導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞化療耐藥性的潛在機(jī)制，結(jié)果表明，F(xiàn)AO通過乙�；�激活STAT3，激活的STAT3轉(zhuǎn)錄上調(diào)ACSL4（長鏈酰基CoA合成酶4）的表達(dá)。這種酶增強(qiáng)磷脂合成，導(dǎo)致線粒體膜中磷脂含量增加，從而提高線粒體完整性。因此，線粒體凋亡途徑變得無效，從而阻止化療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡。此外，STAT3還直接調(diào)節(jié)LPL（脂蛋白脂酶）的表達(dá)，從而促進(jìn)慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞的存活。

腫瘤細(xì)胞周圍的脂肪組織還分泌脂肪酸、脂肪因子、細(xì)胞因子和/或激素（包括leptin、IL-6、VEGF和IL-8）。白色脂肪組織和腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞釋放的IL-6和leptin水平與STAT3的旁分泌激活相關(guān)，STAT3驅(qū)動乳腺癌轉(zhuǎn)移、癌細(xì)胞干化和化療耐藥性。

谷氨酰胺代謝的調(diào)節(jié)

除了代謝葡萄糖和脂質(zhì)外，癌細(xì)胞還表現(xiàn)出對谷氨酰胺代謝的依賴，以促進(jìn)增殖、存活和侵襲。這種谷氨酰胺依賴型癌細(xì)胞經(jīng)歷代謝重編程，通過TCA循環(huán)驅(qū)動谷氨酰胺的利用。STAT蛋白除了通過轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)促進(jìn)谷氨酰胺代謝外，參與谷氨酰胺代謝途徑的多種酶和受體還通過STAT信號的作用促進(jìn)細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期進(jìn)展、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，在癌癥進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。

許多癌細(xì)胞（包括非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和頭頸癌細(xì)胞）高度依賴谷氨酰胺以促進(jìn)其生長和生存，并表現(xiàn)出谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的上調(diào)。STAT蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)控癌細(xì)胞中參與谷氨酰胺代謝的幾種分子：STAT3通過MYC上調(diào)ATB（0），ATB（0）介導(dǎo)的谷氨酰胺攝取維持癌細(xì)胞中谷氨酰胺、谷胱甘肽和多種三羧酸循環(huán)代謝產(chǎn)物的高細(xì)胞內(nèi)水平。谷氨酰胺一旦進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，就會轉(zhuǎn)化為谷氨酸并激活谷氨酰胺酶，谷氨酰胺酶是谷氨酰胺分解的限速酶，在某些癌癥中被上調(diào)。激活的STAT3直接增加編碼谷氨酰胺酶的GLS1的表達(dá)。

有趣的是，STAT3還上調(diào)了關(guān)鍵的ROS清除劑谷胱甘肽，從而保持ROS水平。阻斷STAT3抑制谷胱甘肽的產(chǎn)生，導(dǎo)致ROS介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡。此外，MYC和STAT5上調(diào)谷氨酰胺合成酶，后者催化谷氨酸轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺。這種代謝改變導(dǎo)致核苷酸的產(chǎn)生增加，這與腫瘤細(xì)胞的放射治療耐藥性有關(guān)。此外，谷氨酰胺和谷氨酰胺代謝酶也通過增加STAT3活性或水平促進(jìn)癌癥進(jìn)展。

谷氨酸通過谷氨酸脫氫酶1（GDH1）或各種氨基轉(zhuǎn)移酶脫氨基為α-酮戊二酸（α-KG），產(chǎn)生L-氨基酸。GDH1活性在結(jié)直腸癌及其轉(zhuǎn)移性病變中升高，這與STAT3介導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）相關(guān)。最后，STAT3信號可以通過上調(diào)線粒體中的α-KG來控制細(xì)胞核中的DNA甲基化，由此產(chǎn)生的DNA甲基化異常提供了對核基因表達(dá)的表觀遺傳控制。

腫瘤免疫代謝

越來越多的證據(jù)證明STAT蛋白在調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞中的糖酵解、氧化磷酸化、ROS產(chǎn)生、脂質(zhì)代謝、FAO和谷氨酰胺解中發(fā)揮重要作用，這些變化也影響抗腫瘤免疫反應(yīng)。STAT3、STAT5和STAT6介導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的代謝重編程，這增加了免疫抑制細(xì)胞類型的積累，特別是髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs），STAT蛋白還重編程腫瘤微環(huán)境中效應(yīng)T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞的代謝，這些變化以不同方式對其抗腫瘤功能產(chǎn)生積極和消極影響。

STAT蛋白誘導(dǎo)代謝重組，這對MDSCs和TAMs的免疫抑制功能很重要。STAT蛋白有助于產(chǎn)生多種免疫抑制因子，包括PD-L1、IL-10、IL-6、IDO1。此外，STAT3、STAT5和STAT1調(diào)節(jié)ROS水平，ROS可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡和/或鐵死亡，并抑制T細(xì)胞功能。

粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因素（GM-CSF）分別激活STAT3和STAT5，以上調(diào)長鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（FATP2）、FATP4和FATP5。這些FATPs和CD36的上調(diào)增強(qiáng)了脂質(zhì)攝取，這促進(jìn)了MDSCs和TAM的免疫抑制作用。

MDSCs中增強(qiáng)的谷氨酰胺裂解對癌癥免疫抑制也很重要。事實(shí)上，阻斷MDSC中的谷氨酰胺代謝會下調(diào)pSTAT3和pSTAT1，從而減少STAT3調(diào)控的下游基因的表達(dá)，包括IL-10和IDO1。

盡管STAT蛋白介導(dǎo)的MDSCs和TAMs中ROS、脂質(zhì)攝取、脂肪酸氧化和谷氨酰胺代謝的上調(diào)通常促進(jìn)免疫抑制，但CD8+T細(xì)胞中STAT蛋白同樣介導(dǎo)的代謝變化可具有抑癌和促癌作用。例如，STAT3通過增強(qiáng)FAO活性來抑制CD8+T細(xì)胞效應(yīng)器功能。然而，IL-9誘導(dǎo)的STAT3活性增加和FAO保護(hù)Tc9 T細(xì)胞免受ROS誘導(dǎo)的鐵死亡，并增強(qiáng)其抗腫瘤作用。此外，F(xiàn)AO對于記憶T細(xì)胞的形成始終是必要的，這在抗腫瘤免疫中很重要。然而，STAT介導(dǎo)的糖酵解上調(diào)在T細(xì)胞抗腫瘤功能中具有相反的作用。此外，盡管需要更多的研究來解決這些明顯的矛盾，但STAT3介導(dǎo)的NK細(xì)胞的Warburg效應(yīng)可能對NK細(xì)胞的抗腫瘤功能至關(guān)重要。

小結(jié)

代謝的重編程是公認(rèn)的癌癥進(jìn)展、治療抵抗和免疫抑制的驅(qū)動因素。大量證據(jù)表明，STAT蛋白——尤其是STAT3、STAT5和STAT6，以及STAT1——在協(xié)調(diào)癌細(xì)胞代謝的多個方面發(fā)揮著重要作用。

STAT蛋白介導(dǎo)的代謝改變影響癌細(xì)胞和多種腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞。引人注目的是，腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞的相同代謝變化可能對癌癥進(jìn)展產(chǎn)生類似或相反的影響。例如STAT3在腫瘤微環(huán)境中的阻斷部分通過促進(jìn)糖酵解的增加而增強(qiáng)了T細(xì)胞的擴(kuò)增和腫瘤的浸潤，但通過STAT3介導(dǎo)的糖酵解增加以及氧化磷酸化的減少，NK細(xì)胞的增殖能力及其抗腫瘤作用都大大增加。因此，由于其在通過多種機(jī)制促進(jìn)癌細(xì)胞存活、侵襲、治療抵抗和免疫抑制方面的重要作用，以STAT3或STAT5為靶點(diǎn)的抗癌治療有望產(chǎn)生有益的臨床效果。

參考文獻(xiàn)：

1.STATproteins in cancer: orchestration of metabolism. Nat Rev Cancer.2023 Jan3.

       原文標(biāo)題 : STAT蛋白在癌癥中的作用