前言

免疫療法已經(jīng)成為治療癌癥的一種革命性方法，通過動員免疫系統(tǒng)，特別是T細(xì)胞，來控制和殺死腫瘤細(xì)胞。腫瘤部位免疫細(xì)胞的組成對基于免疫的治療反應(yīng)有重大影響。TME有三種主要的免疫表型：以免疫細(xì)胞缺乏為特征的免疫沙漠腫瘤；免疫排斥性腫瘤，其特征是存在抑制性基質(zhì)，防止T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞直接接觸；以及可能由于慢性抗原刺激或抑制性受體如CTLA-4和PD-L1存在而導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭為特征的炎癥腫瘤。

治療性腫瘤疫苗接種的主要目的是增加具有足夠覆蓋面和增強(qiáng)活性的腫瘤特異性T細(xì)胞。腫瘤中T細(xì)胞的募集和功能由組成TME的各種細(xì)胞調(diào)節(jié)，包括基質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和先天免疫細(xì)胞，包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。TME的組成可以根據(jù)環(huán)境因素發(fā)揮多效性和截然相反的功能，因此，TME的靶向調(diào)節(jié)必須評估刺激和抑制因素，以實(shí)現(xiàn)支持T細(xì)胞浸潤和功能的“有利”TME。

基于這些考量，這里提出了一種優(yōu)化腫瘤疫苗的新方法，該方法側(cè)重于通過誘導(dǎo)全身先天免疫刺激來增強(qiáng)T細(xì)胞免疫，以提高疫苗產(chǎn)生的腫瘤特異性T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞的能力。除了增強(qiáng)淋巴器官中的T細(xì)胞外，與疫苗共遞送的佐劑還可以誘導(dǎo)全身先天免疫激活，從而調(diào)節(jié)TME以改善T細(xì)胞功能。這種“Vax-Innate”模式可能最適合用于針對具有抑制性TME的晚期轉(zhuǎn)移性癌癥的腫瘤疫苗。

目前腫瘤疫苗的臨床結(jié)果

目前的腫瘤疫苗在預(yù)防完全腫瘤切除后疾病復(fù)發(fā)方面可能非常有效，這可能是由于腫瘤負(fù)荷低、T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞比率高以及TME對T細(xì)胞功能的影響很小。

mRNA-4157/V940是一種RNA脂質(zhì)納米顆粒（LNP）疫苗，在切除黑色素瘤患者的IIb期研究中（KEYNOTE-942，NCT03897881），與抗PD1抗體（pembrolizumab）聯(lián)合肌肉注射進(jìn)行了測試。中期數(shù)據(jù)表明，與單獨(dú)接受pembrolizumab的患者相比，聯(lián)合治療將復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了44%。目前尚未確定免疫反應(yīng)與臨床益處之間的關(guān)聯(lián)。Autogene cevumeran是一種脂質(zhì)體mRNA疫苗，在一項(xiàng)切除胰腺導(dǎo)管腺癌患者中進(jìn)行了I期臨床試驗(yàn)（NCT04161755），靜脈注射與抗PD-L1抗體（atezolizumab）和化療聯(lián)用，16名患者中有8名出現(xiàn)了新發(fā)免疫反應(yīng)，無復(fù)發(fā)生存期顯著延長。

在這些基于mRNA的臨床試驗(yàn)之前，在完全手術(shù)切除后的6名晚期黑色素瘤患者中進(jìn)行了基于肽的腫瘤疫苗試驗(yàn)（NCT01970358）。結(jié)果顯示，在25個(gè)月的中位隨訪中，四名患者沒有疾病復(fù)發(fā)，而另外兩名患者復(fù)發(fā)。

腫瘤疫苗也在晚期癌癥患者中進(jìn)行了測試：在一項(xiàng)針對晚期癌癥（包括MSS-CRC、NSCLC和胃食管腺癌）患者的I/II期臨床試驗(yàn)（GRANITE，NCT03639714）中，使用黑猩猩腺病毒ChAd68和自擴(kuò)增mRNA疫苗聯(lián)合nivolumab和ipilimumab進(jìn)行了測試。結(jié)果顯示，治療后誘導(dǎo)了腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)，但大多數(shù)患者仍具有進(jìn)展性疾病。同樣，另一項(xiàng)在I/II期研究中，Autogene cevumeran盡管誘導(dǎo)了循環(huán)中7.3%的特異性CD8+T細(xì)胞，但似乎只有少數(shù)晚期實(shí)體瘤患者從中受益。

這些數(shù)據(jù)表明，即使通過腫瘤疫苗接種產(chǎn)生的大量T細(xì)胞反應(yīng)也可能不足以在晚期腫瘤環(huán)境中控制疾病。在這個(gè)腫瘤階段，可能有幾個(gè)限制因素：接種疫苗后產(chǎn)生T細(xì)胞反應(yīng)的時(shí)間不足；腫瘤與T細(xì)胞的比例太大；以及免疫抑制腫瘤微環(huán)境。因此，治療可能需要額外的策略來改善有效的T細(xì)胞反應(yīng)，并克服可能限制癌癥疫苗成功的抑制性TME。

靜脈注射可提高腫瘤疫苗的抗腫瘤療效 

腫瘤疫苗的一個(gè)關(guān)鍵和未充分探索的考慮因素是給藥途徑。事實(shí)上，免疫途徑會對免疫力和疫苗有效性產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。常規(guī)肌肉內(nèi)（IM）或皮下（SC）注射DNA、RNA或肽和佐劑疫苗會導(dǎo)致局部先天免疫激活，促進(jìn)注射部位附近疫苗引流淋巴結(jié)中的T細(xì)胞啟動。相比之下，靜脈注射（IV）疫苗可以誘導(dǎo)脾臟（最大的淋巴器官）和其他淋巴結(jié)中的T細(xì)胞啟動，并提供全身先天刺激。

在小鼠中，與SC給藥相比，靜脈注射合成長肽和聚ICLC可產(chǎn)生高強(qiáng)度的細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)，并提高抗腫瘤療效。同樣，與SC或IM給藥相比，靜脈注射與TLR7/8激動劑偶聯(lián)的自組裝納米粒子肽疫苗（SNP-7/8a）在臨床前腫瘤模型中的療效有所提高。此外，靜脈注射能夠誘導(dǎo)更高頻率的干細(xì)胞樣CD8+T細(xì)胞，這些細(xì)胞通過產(chǎn)生更多的效應(yīng)細(xì)胞對ICI做出反應(yīng)，促進(jìn)抗腫瘤療效的提高。有趣的是，SC或IM疫苗產(chǎn)生的終末分化CD8+T細(xì)胞也能夠促進(jìn)腫瘤消退，但需要在同一區(qū)域靜脈給予先天免疫刺激。

重塑TME的策略

在腫瘤疫苗的開發(fā)過程中，特別是在實(shí)體瘤中，需要克服的一個(gè)重要挑戰(zhàn)是TME中存在可以限制T細(xì)胞功能的抑制途徑。

策略1：通過全身疫苗接種調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞

在SNP-7/8a（肽疫苗）或黑猩猩腺病毒ChAdOx（病毒疫苗）臨床前研究中，靜脈注射與SC或IM給藥相比，促進(jìn)了更優(yōu)的抗腫瘤反應(yīng)。使用單細(xì)胞RNA測序發(fā)現(xiàn)，靜脈注射疫苗改變了腫瘤中的髓系細(xì)胞，促炎的Plin2+巨噬細(xì)胞群取代了表達(dá)免疫抑制基因特征的單核細(xì)胞亞群。令人震驚的是，只有靜脈注射疫苗才能引起這種變化；SC給藥對TME沒有影響，也不會促進(jìn)抗腫瘤療效。由IV注射疫苗介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)是CD8+T細(xì)胞依賴性的，需要全身I型干擾素的產(chǎn)生來調(diào)節(jié)TME中的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞組成，并上調(diào)與抗原呈遞相關(guān)的基因。

策略2：通過免疫調(diào)節(jié)劑靶向樹突狀細(xì)胞以促進(jìn)T細(xì)胞功能

有許多先天免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)劑可以重編程TME中的髓系細(xì)胞，以使T細(xì)胞具有細(xì)胞毒性功能。免疫刺激劑，如I型干擾素、病原體識別受體（PRR）、cGAS-STING和CD40激動劑，可促進(jìn)髓系細(xì)胞的激活，并已被證明在臨床前模型中有效。此外，它們可以與FLT3配體（FLT3L）等生長因子結(jié)合，以擴(kuò)大樹突狀細(xì)胞群。對于許多實(shí)體瘤，基于疫苗的療法可能需要重塑TME以增強(qiáng)T細(xì)胞功能，以獲得最佳的抗腫瘤效果，這可能比目前ICIs的聯(lián)合療法更有優(yōu)勢。最佳策略可能取決于通過伴隨診斷測試對個(gè)體患者TME的表征，以確定合適的組合伴侶。

策略3：通過靶向治療抑制巨噬細(xì)胞的抑制功能

廣泛靶向所有單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的抗體，如抗CSF1R，的嘗試一直沒有成功。選擇性靶向促瘤活性的TAM亞群可能比阻斷所有巨噬細(xì)胞更可取。TREM2在TAM和單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞上的表達(dá)升高與患者較差的臨床結(jié)果有關(guān)，因此，阻斷或耗竭TREM2+巨噬細(xì)胞通過使腫瘤對抗PD-L1療法敏感可以提高抗腫瘤療效。

調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的另一種策略是阻斷腫瘤衍生的細(xì)胞因子，如TGF-β或GDF-15，這些細(xì)胞因子會向巨噬細(xì)胞發(fā)出信號，使其獲得更多的抑制功能。鑒于TGF-β的多效性功能，使用TGFβ調(diào)節(jié)劑的一個(gè)主要挑戰(zhàn)是無意中抑制具有腫瘤抑制活性的內(nèi)源性途徑。最近，GDF-15被確定為可能導(dǎo)致癌癥早期發(fā)展的重要因素，其為調(diào)節(jié)TAM提供了另一個(gè)靶點(diǎn)，以改善對免疫治療的反應(yīng)。

小結(jié)

腫瘤疫苗的優(yōu)化可以過調(diào)節(jié)兩個(gè)條件來進(jìn)行：（1）產(chǎn)生具有高規(guī)模、覆蓋面和質(zhì)量的新抗原特異性T細(xì)胞，以及（2）重編程TME以誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞的激活和抑制性單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)。“Vax-Innate” 模式通過激活先天免疫系統(tǒng)，可以達(dá)到這兩個(gè)目的，應(yīng)用于晚期轉(zhuǎn)移性腫瘤。

先天療法調(diào)節(jié)TME的療效很可能在很大程度上取決于腫瘤本身的成分。腫瘤是高度異質(zhì)性的，不同癌癥的腫瘤細(xì)胞組成不同，并受癌癥病理起源、腫瘤進(jìn)展和可能改變TME的先前治療方案的影響。因此，在設(shè)計(jì)基于免疫的療法時(shí)，考慮免疫景觀至關(guān)重要。空間基因組學(xué)和顯微鏡的技術(shù)進(jìn)步可用于對患者獨(dú)特的TME進(jìn)行個(gè)性化篩查，以確定哪些患者受益于以調(diào)節(jié)其TME為重點(diǎn)的治療策略，從而提高疫苗介導(dǎo)的T細(xì)胞免疫力。

參考文獻(xiàn)：

1.Vax-Innate:improving therapeutic cancer vaccines by modulating T cells and the tumourmicroenvironment. Nat Rev Immunol.2024 Oct 21.

       原文標(biāo)題 : Vax-Innate：激活先天免疫優(yōu)化腫瘤疫苗