前言

在過去的幾十年里，我們對癌癥的理解發(fā)生了根本性的變化。我們現(xiàn)在認識到，癌癥不僅僅是一種疾病，而是一個復雜的生態(tài)系統(tǒng)，涉及廣泛的非癌細胞及其在腫瘤內的無數(shù)相互作用。腫瘤微環(huán)境（TME）能夠逃避T細胞介導的免疫反應。值得注意的是，大多數(shù)TME細胞類型，包括癌細胞、成纖維細胞、髓系細胞、血管內皮細胞和周細胞，都可以被刺激以啟動免疫調節(jié)程序。這些程序涉及通過細胞因子、生長因子、免疫檢查點和代謝物影響CD8+和CD4+T細胞活性的調節(jié)誘導劑（信號輸入）和功能效應器（信號輸出）。

一些信號針對特定的細胞類型，而另一些信號，如轉化生長因子β（TGF-β）和前列腺素E2（PGE2），則具有廣泛的多效性作用。作為輸入信號，它們在大多數(shù)TME細胞類型中觸發(fā)免疫抑制程序；作為輸出信號，它們直接抑制T細胞，并調節(jié)其他細胞以增強免疫抑制。這種功能多樣性和冗余性對腫瘤免疫逃逸的治療靶向性提出了挑戰(zhàn)。從根本上說，旨在消除T細胞活性的監(jiān)管程序的共性，以及TME細胞之間的旁分泌信號，表明許多正常細胞類型都具有潛在的功能來防止不適當?shù)拿庖吖�擊。這種內在能力顯然在整個TME中得到了利用，使腫瘤能夠逃避免疫破壞。

腫瘤細胞

基因突變和表觀遺傳學改變的癌細胞是腫瘤發(fā)生、惡性進展、治療耐藥性和免疫逃避的基礎和驅動力。癌細胞參與免疫逃避的機制包括對CD8+和CD4+T細胞的腫瘤殺傷能力的直接干擾，以及間接誘導TME細胞中的免疫抑制表型。

EMT

上皮-間充質轉化（EMT）在惡性上皮癌細胞中被廣泛激活，TGF-β信號傳導是EMT最顯著的誘導因子。TGF-β可由多種癌細胞分泌，也可由先天性炎癥細胞和CAF分泌，TGF-β可誘導或放大癌細胞的EMT程序，以及其他旁分泌作用，包括免疫抑制。除了TGF-β之外，癌細胞中通過EMT狀態(tài)逃避免疫殺傷的機制包括：下調MHC I類分子以限制T細胞識別，上調抑制性免疫檢查點配體表達，以及通過分泌不同的免疫調節(jié)因子間接影響TME中各細胞類型的免疫抑制表型。

癌基因

人們越來越認識到，驅動癌細胞增殖擴張的致癌信號可以調節(jié)癌癥的多個特征，包括逃避免疫破壞的能力。例如，RAS和MYC癌基因通過可能與EMT狀態(tài)部分重疊的機制來協(xié)調免疫抑制TME；RAS表達的癌細胞可以通過抑制MHC-I和FAS細胞死亡受體的表達來逃避T細胞的識別和殺傷。

RNA結合蛋白FMRP

FMRP是一種RNA結合蛋白，除了調節(jié)micorRNA的生物發(fā)生和功能外，還控制數(shù)百個mRNA的穩(wěn)定性和翻譯，在人類和小鼠的實體瘤中，F(xiàn)MRP經(jīng)常異常上調。功能性遺傳學研究表明，F(xiàn)MRP是免疫抑制性TME的主要調節(jié)因子，部分通過誘導表達分泌IL-33、蛋白S（PROS1）以及外泌體而起作用，其中IL-33誘導Treg細胞，而PROS1和內泌體編程巨噬細胞的免疫抑制表型。

自噬和衰老

癌細胞中的兩個動態(tài)細胞過程——自噬和衰老，每一個都對腫瘤生長和惡性進展具有復雜的雙向作用。在涉及癌癥小鼠模型的病例研究中，癌癥細胞自噬的水平可以是免疫排斥或免疫刺激的。同樣，癌癥細胞進入衰老狀態(tài)時誘導的表型也存在類似的雙向作用。

腫瘤脈管系統(tǒng) 

通過血管生成誘導腫瘤血管系統(tǒng)和/或通過共選擇獲得血管系統(tǒng)是癌癥的一個重要標志，腫瘤血管系統(tǒng)可以有效地進行免疫抑制，涉及腫瘤內皮細胞（TEC）和周細胞的表型改變。

腫瘤內皮細胞

形態(tài)和功能異常的TEC主要由涉及VEGF受體2（VEGFR2）和TIE2受體酪氨酸激酶（RTK）的復雜信號通路，分別通過旁分泌和自分泌的VEGFA和血管生成素2（ANG2）配體刺激。VEGFA由TAM和TAN、癌細胞產生，ANG2主要由VEGFA刺激的TECs以自分泌方式產生。通過VEGFA和ANG2的信號傳導增強對TEC和周細胞有不同的影響，包括從免疫支持表型到免疫抑制表型的轉變。

周細胞

與正常組織相比，腫瘤血管周細胞的數(shù)量較少，與腫瘤內皮的連接也不緊密，這導致了腫瘤血管的形態(tài)和功能異常。周細胞一方面有助于正常組織血管的免疫支持表型，另一方面通過TME中的重編程有助于免疫逃逸。引起周細胞免疫抑制表型的信號尚未完全確定，可能包括活性氧（ROS）誘導的自噬。

腫瘤相關成纖維細胞

腫瘤相關成纖維細胞（CAF）是TME中的重要組成部分，具有多種功能。目前，在癌癥患者中發(fā)現(xiàn)了幾種CAF亞型，包括炎性/免疫抑制CAF（i/isCAF）、肌成纖維細胞CAF（myCAF）、抗原呈遞CAF（apCAF）和血管CAF（vCAF）。其中i/isCAF和myCAF在T細胞免疫抑制中起著明顯的作用。

myCAF

在TME中，myCAFs由各種細胞因子和生長因子誘導，包括TGF-β、血小板衍生生長因子（PDGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）和表皮生長因子（EGF），以及機械應力和其他環(huán)境因素。myCAF與腫瘤進展、治療耐藥性和巨噬細胞介導的免疫抑制有關。myCAF通過產生并組織ECM的成分，以形成更致密和堅硬的基質，影響細胞表型，阻礙免疫細胞的浸潤和功能，從而促進腫瘤進展。

i/isCAF

i/isCAFs已被證明可以促進有利于腫瘤生長和免疫逃逸的條件，主要由細胞因子如IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）介導。一旦產生，i/isCAFs就會執(zhí)行多種免疫抑制功能：首先，釋放可溶性介質，如TGF-β、精氨酸酶、吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）和PGE2，每種介質都可以直接抑制CD8+T細胞和NK細胞的功能；其次，i/isCAFs增強了其他免疫抑制細胞類型的募集，可以吸引Treg細胞和具有免疫抑制功能的髓系細胞；第三，i/isCAFs可以通過產生IL-10等細胞因子誘導鄰近巨噬細胞的免疫抑制功能。

髓系細胞

髓系細胞包括各種細胞類型，如巨噬細胞、中性粒細胞和樹突狀細胞，在TME中具有多種功能，是腫瘤中最豐富的細胞之一。

腫瘤相關巨噬細胞（TAM）

TME中的癌癥細胞、基質細胞和其他免疫細胞可以分泌各種趨化因子，包括CCL2和CCL5，以及生長因子，包括GM-CSF和CSF1，這些因子募集腫瘤相關巨噬細胞。此外，其他信號包括細胞因子，如IL-4、IL-6、IL-10、IL-13、IL-33、TGFβ和TNF，以及多種代謝物和低氧環(huán)境進一步促進了TAM中免疫抑制表型的誘導。

一旦被招募到TME中并發(fā)生功能改變，TAM就可以產生各種抑制T細胞活性的因子。此外，TAM可以表達免疫檢查點分子，包括直接抑制T細胞功能的PD-L1。TAMs的代謝重編程也會對腫瘤內的免疫環(huán)境產生重大影響：TAM糖酵解的轉變導致乳酸產量增加，這與CD8+T細胞豐度減少有關，從而促進免疫抑制環(huán)境。此外，TAM也有助于招募其他免疫抑制細胞類型，如中性粒細胞和Treg細胞。最后，TAM會損害TADCs的功能，而TADCs對于激活腫瘤組織中T細胞的抗腫瘤能力至關重要。通過這些多重相互作用，TAM形成了一個復雜的信號網(wǎng)絡，可以增強腫瘤的免疫抑制。

腫瘤相關中性粒細胞（TAN）

TAN受到TME發(fā)出的各種信號的影響，如CXCL1、CXCL5和IL-8，這些趨化因子與中性粒細胞上的CXCR2結合，從而促進其在原發(fā)性腫瘤和轉移性病變中的遷移和持續(xù)存在。TAN釋放各種有助于免疫抑制的因素，就像TAM一樣。這些因子包括精氨酸酶、IL-10、IL-13、TGF-β和誘導型一氧化氮合酶（iNOS），它們可以表達PD-L1，所有這些都可以抑制T細胞免疫反應，從而促進腫瘤逃避免疫監(jiān)測。此外，TAN的一個獨特能力是它們可以形成中性粒細胞外陷阱（NETs），這不僅可以捕獲病原體，還可以增強免疫抑制。因此，TAN通過分泌免疫調節(jié)分子和形成NETs，促進抑制環(huán)境，阻礙有效的抗腫瘤免疫。

腫瘤相關樹突狀細胞（TADC）

多種因素可能干擾TADCs的功能，包括IL-4、IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF、G-CSF、環(huán)氧化酶和PGE2以及脂質介導物。這些因子可以來源于癌細胞本身或TME的其他組成細胞，包括巨噬細胞。這些影響TADC的信號有利于免疫逃避和腫瘤生長。

調節(jié)性淋巴細胞

T細胞和B細胞是適應性免疫系統(tǒng)不可或缺的組成部分。在TME中，它們的出現(xiàn)通常與改善的臨床結果和增強的治療反應相關。然而，某些T細胞和B細胞群體可以發(fā)揮免疫調節(jié)功能，促進免疫逃避和促進腫瘤生長。

Treg細胞

Treg細胞接收各種TME信號，這些信號有助于其募集和獲得免疫抑制功能。關鍵因素包括TGF-β和代謝因子，如IDO，它們由腫瘤細胞和其他TME成分產生，促進Treg細胞在腫瘤內的功能和維持。

一旦被激活，Treg細胞就會發(fā)出各種信號來抑制抗腫瘤免疫。這些信號包括細胞因子IL-10和TGF-β，它們抑制抗原呈遞細胞（APC）的抗原呈遞，抑制CD8+T細胞增殖和功能；以及IL-35，它促進傳統(tǒng)T細胞轉化為誘導的Treg（iTreg）細胞，從而增加Treg細胞群。Treg細胞還可以產生CD39和CD73酶，它們分別將ATP和AMP轉化為腺苷，腺苷與效應T細胞上的腺苷受體結合會抑制其功能；Treg細胞還產生細胞毒性分子，如顆粒酶A和B，這可能導致效應T細胞死亡；除了分泌因子外，Treg細胞上高親和力IL-2受體的表達使它們能夠有效地競爭IL-2，從而剝奪效應T細胞這種重要的生長因子。此外，Treg細胞表達的CTLA4在結合APCs上的CD80和CD86方面優(yōu)于CD28，導致APC功能受到抑制。

Breg細胞

B細胞在受到激活Toll樣受體（TLR）信號和暴露于細胞因子，如IL-21、IL-6和IL-1β，可以進行免疫調節(jié)功能編程，形成Breg細胞。B細胞衍生的抗體可以與TAM和其他免疫細胞上的Fcγ受體相互作用，調節(jié)免疫反應；Breg細胞還可以分泌免疫抑制細胞因子，包括TGF-β、IL-10、IL-35和淋巴毒素，所有這些都可能導致免疫抑制環(huán)境。細胞表面受體的Breg細胞表達，如T細胞免疫球蛋白粘蛋白受體1（TIM1），進一步抑制干擾素反應、抗原呈遞和B細胞的共刺激，從而增強免疫抑制網(wǎng)絡。

先天淋巴細胞

先天淋巴細胞（ILCs）是一組多樣化的免疫細胞，在維持組織穩(wěn)態(tài)、應對感染和調節(jié)炎癥方面發(fā)揮著關鍵作用。ILC家族中已鑒定出三個主要亞群——ILC1、ILC2和ILC3，這些細胞也參與調節(jié)抗腫瘤T細胞反應。

ILC1，包括NK細胞，傳統(tǒng)上被認為有能力破壞癌癥細胞，特別是那些下調其MHC-I分子以逃避CD8+T細胞識別和破壞的細胞。此外，ILC1s分泌IFN-γ，可以增強抗腫瘤T細胞反應。然而，NK細胞，也許還有其他ILC1s，可以被PGE2和TGF-β等信號滅活。它們還可以采取一種“交替激活”狀態(tài)——類似于巨噬細胞和中性粒細胞——在這種狀態(tài)下，它們不僅失去殺傷作用，而且對T細胞具有免疫抑制作用，從而成為腫瘤免疫逃避的積極主角。

ILC2s以其在哮喘和過敏中的作用而聞名。在腫瘤中，上皮細胞和內皮細胞產生的IL-33可以與其ILC2上的受體IL1RL1結合，這反過來激活了這些細胞并誘導了2型細胞因子的產生，包括IL-5和IL-13，這創(chuàng)造了一個抑制T細胞的免疫抑制環(huán)境。

ILC3在粘膜免疫和維持屏障完整性中起著關鍵作用；它們也有助于淋巴結和TLS的形成。在腫瘤中，ILC3s可以被幾種細胞因子激活，包括IL-1β、TGF-β和IL-23。反過來，ILC3產生各種因子，包括IL-17A、IL-22、IL-23和TGF-β，這些因子促進Treg細胞和抑制性髓系細胞的分化和擴增，從而損害抗腫瘤T細胞反應。

TME免疫逃避的其它方面

除了上述免疫抑制TME的細胞成分外，還有一些其他方面在腫瘤免疫逃避中發(fā)揮著作用。

腫瘤神經(jīng)

腫瘤通常由交感、副交感和感覺神經(jīng)元的神經(jīng)投射進行不同程度的神經(jīng)支配。越來越明顯的是，與正常組織一樣，神經(jīng)支配具有復雜的免疫調節(jié)作用，最明顯的是抑制適應性免疫的能力。例如，在PDAC小鼠模型中，乙酰膽堿類似物對乙酰膽堿受體信號傳導的刺激具有免疫抑制作用，降低了T細胞密度和活性，從而促進了腫瘤進展。

腫瘤內微生物組

眾所周知，腸道和其他器官中的多態(tài)性微生物組對腫瘤表型具有多樣性的影響，包括免疫調節(jié)。與微生物組對癌癥的系統(tǒng)性影響相關的是，觀察到一些腫瘤含有微生物，即所謂的腫瘤微生物組，可以在癌細胞和TME中的其他細胞以及間質空間中檢測到。

物理TME

除了TME中存在大量細胞類型和復雜的免疫逃避表型外，實體瘤的物理特征長期以來一直與影響腫瘤生長和進展的標志性能力有關，包括免疫逃避。最突出的物理參數(shù)包括纖維化、PH和低氧而導致的間質液壓和機械剛度以及應力。這些理化參數(shù)被認為是腫瘤中先天性和適應性免疫細胞浸潤和活動的上調和下調因素。物理TME是免疫逃避的一個重要方面，也是未來研究的另一個前沿。

小結

闡明TME及其在癌癥進展中的調節(jié)作用是一個令人興奮和迅速發(fā)展的領域。基于目前的認識，我們可以得出了兩個主要見解：首先，TME中的幾乎任何細胞類型都可以被誘導以形成免疫抑制表型；其次，TME細胞類型在它們響應的誘導信號和它們傳遞的免疫抑制效應器方面存在相當大的重疊。這些共性突顯了TME的復雜性和適應性。

從根本上說，不同TME細胞類型的誘導和效應機制的顯著相似性提出了一種有趣的可能性，即抑制適應性免疫是腫瘤選擇生存的一種基本的、進化上保守的反應。與可以在全身器官中引發(fā)適應性免疫的多方面應激反應和損傷信號機制相比，免疫抑制程序可以擴展到大多數(shù)細胞類型中。這一假設值得未來研究，這意味著許多正常細胞和組織具有天生的多方面免疫抑制能力，可以偶爾激活以限制適應性免疫反應的持續(xù)時間或程度。無論如何，對涉及TME異質性成分的免疫逃避機制的認識，將有助于指導我們進一步闡明腫瘤生物學，并將其應用于癌癥治療。

參考文獻：

1.Convergentinducers and effectors of T cell paralysis in the tumour microenvironment. NatRev Cancer.2024 Oct 24

       原文標題 : 腫瘤微環(huán)境中影響T細胞功能的誘導物和效應物