前言

趨化因子是一大類協(xié)調(diào)免疫細(xì)胞運輸?shù)内吇�性�?xì)胞因子,每個免疫細(xì)胞亞群都有不同的趨化因子受體表達(dá)模式,這使得它們對趨化因子有不同的反應(yīng),并根據(jù)每個環(huán)境的特殊需要遷移。在癌癥中,它們在免疫細(xì)胞遷移到腫瘤中的模式中起著關(guān)鍵作用,從而形成腫瘤微環(huán)境的免疫特征。

此外,趨化因子還參與多種癌癥發(fā)展過程,如血管生成、轉(zhuǎn)移、癌細(xì)胞增殖、干性和侵襲性,是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵決定因素,對患者預(yù)后和治療反應(yīng)有很大影響。由于它們在癌細(xì)胞和免疫浸潤細(xì)胞中重要的調(diào)節(jié)功能,使得趨化因子配體及其受體成為非常強大的治療靶點。

目前,臨床已批準(zhǔn)的靶向趨化因子的藥物包括:抗CCR4抗體(Mogamulizumab)和CXCR4拮抗劑(Plerixafor,AMD3100),用于血液惡性腫瘤。此外,還有更多的針對不同趨化因子受體-配體軸作為癌癥治療策略的多種努力,這些治療策略目前已表現(xiàn)出巨大的潛力,正處于臨床開發(fā)中。

CCR1

CCR1在幾種類型的癌癥中過表達(dá),并與免疫抑制細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移增加有關(guān)。以CCR1為靶點的大多數(shù)治療益處來源于減少MDSC浸潤,最終抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。選擇性CCR1拮抗劑CCX721能夠通過阻斷破骨細(xì)胞減少多發(fā)性骨髓瘤(MM)骨病小鼠模型中的腫瘤負(fù)擔(dān)和溶骨性病變。

另一項研究報告稱,使用受體拮抗劑BL5923抑制CCR1可抑制未成熟髓樣細(xì)胞的募集,減少轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌,顯著延長結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移小鼠的生存期。CCR1拮抗劑CCX9588與抗PD-L1抗體的組合已被證明是一種很有前途的治療方法,因為它通過抑制原位乳腺癌小鼠模型中的原發(fā)腫瘤生長和肺轉(zhuǎn)移產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用。最近,在卵巢癌的小鼠模型中,小分子CCR1抑制劑UCB35625也能夠減少細(xì)胞向大網(wǎng)膜的遷移,而大網(wǎng)膜是此類癌癥的優(yōu)先轉(zhuǎn)移部位。總的來說,這些結(jié)果表明,以CCR1為靶點是一種可行的治療策略,可以限制轉(zhuǎn)移并延緩疾病進(jìn)展。

CCR2,CCL2

已證明CCL2/CCR2軸能夠?qū)⒚庖咭种萍?xì)胞(如MDSC和促進(jìn)轉(zhuǎn)移的單核細(xì)胞)招募到TME中,阻斷CCL2/CCR2軸已在幾種惡性腫瘤中顯示出抗腫瘤作用。一些研究集中于CCR2抑制劑對胰腺癌的治療,使用口服CCR2抑制劑PF-04136309,通過在體內(nèi)小鼠模型中抑制CCR2信號來靶向TAM,可提高化療療效、阻斷轉(zhuǎn)移和增加抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。在轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌的Ib/II期試驗(NCT02732938)中,該分子與Abraxane(nab紫杉醇)和吉西他濱聯(lián)合使用獲得了良好的結(jié)果。

另一項II期臨床試驗評估了CCR2抑制劑與常規(guī)化療方案FOLFIRINOX(FX)聯(lián)合應(yīng)用于邊緣可切除或局部晚期胰腺導(dǎo)管腺癌患者,證實了該療法的安全性和耐受性。值得注意的是,使用小分子CCX872抑制CCR2提高了在胰腺癌小鼠模型中抗PD-1/ PD-L1免疫療法的治療效果。另一項評估CCR2拮抗劑RDC018對肝細(xì)胞癌的臨床前研究顯示,其抑制了腫瘤生長和轉(zhuǎn)移,減少了術(shù)后復(fù)發(fā),延長了生存期。

CCL2是受體CCR2的主要配體,阻斷CCL2通過增強放療的效果和預(yù)防轉(zhuǎn)移在臨床前研究中顯示出抗腫瘤活性。然而,抗CCL2的單抗carlumab(CNTO 888)在實體瘤(NCT00992186)和轉(zhuǎn)移性前列腺癌(NCT00537368)的1期和2期臨床試驗中,由于其無法降低CCL2血清水平,未能證明臨床益處。

CCR4

CCR4除了是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的主要趨化因子受體,還在幾種T細(xì)胞惡性腫瘤中過表達(dá)�？笴CR4抗體Mogamulizumab最初用于治療難治性霍奇金淋巴瘤,目前在日本用于治療復(fù)發(fā)性成人T細(xì)胞白血病,并在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的III期臨床試驗中成功提高了無進(jìn)展生存率和生活質(zhì)量。

Mogamulizumab是一種人源化單克隆抗體,具有一個去巖藻糖基化的Fc區(qū)域,以增強效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合,能夠通過抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)誘導(dǎo)惡性T細(xì)胞消除。

兩項獨立臨床試驗表明,Mogamulizumab可單獨或與抗PD-1抗體Nivolumab聯(lián)合安全用于晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的治療。目前,還有一些其他的CCR4療法正在開發(fā)中,包括抗CCR4 CAR-T細(xì)胞,已證明其對幾種T細(xì)胞惡性腫瘤有效,以及小分子CCR4拮抗劑,能夠通過防止Treg誘導(dǎo)提高抗癌疫苗的效力。

CCR5

抗CCR5的人源化單克隆抗體leronlimab和小分子CCR5抑制劑maraviroc和vicriviroc在幾種惡性腫瘤中均顯示出有希望的結(jié)果。這三種藥物均能阻斷免疫缺陷小鼠體內(nèi)人乳腺癌異種移植物的轉(zhuǎn)移,并能增強DNA損傷化療藥物對細(xì)胞的殺傷作用。Maraviroc和vicriviroc還能夠在前列腺癌小鼠模型中減少全身、骨骼和大腦中的細(xì)胞轉(zhuǎn)移,而Maraviroc在結(jié)直腸癌模型中限制癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的聚集,導(dǎo)致腫瘤生長減少。

此外,maraviroc在一項臨床試驗(MARACON)中顯示了有希望的結(jié)果,該試驗降低了對標(biāo)準(zhǔn)化療無效的結(jié)直腸癌患者的腫瘤細(xì)胞生長,而另外兩項臨床試驗分別評估了Pembrolizumab與maraviroc或Vicriviroc對難治性微衛(wèi)星穩(wěn)定結(jié)直腸癌的聯(lián)合抑制作用,結(jié)果顯示,延長了疾病穩(wěn)定時間,生存率高于預(yù)期。目前正在對CCR5+轉(zhuǎn)移性癌癥患者進(jìn)行其他臨床試驗,以評估CCR5拮抗劑與其它藥物的組合。

CCR7

CCR7中和療法在許多臨床前模型中顯示了有希望的結(jié)果。在前列腺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌模型中,通過siRNA或miRNA沉默CCR7基因表達(dá)導(dǎo)致轉(zhuǎn)移和腫瘤生長減少。抗CCR7單克隆抗體在T細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病異種移植小鼠模型中顯示出誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡,并減少或避免中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的能力,而單鏈抗CCR7抗體在體外模型中成功阻止T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞通過血腦屏障。

CXCR2

CXCR2–CXCLs軸是一個重要的趨化因子,CXCR2–CXCLs軸促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的機制很多,但最顯著的是與中性粒細(xì)胞募集到TME和促進(jìn)血管生成有關(guān)。

CXCR2的中和在各種臨床前癌癥模型中顯示出了有希望的結(jié)果,通常作為聯(lián)合治療的一部分來規(guī)避化療耐藥性。在黑色素瘤模型中,CXCR2抑制劑Navarixin與MAPK抑制具有協(xié)同作用,而抑制劑SB225002改善了卵巢腫瘤模型中索拉非尼的抗血管生成治療。CXCR1和CXCR2抑制劑Reparixin與5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用時,也能夠改善胃癌模型中的腫瘤細(xì)胞凋亡并減少腫瘤體積。AZ13381758是一種CXCR2的小分子抑制劑,與吉西他濱聯(lián)合使用時,能夠減少胰腺導(dǎo)管腺癌模型的轉(zhuǎn)移并顯著延長壽命。

目前,七種CXCR2抑制劑正在多項臨床試驗中進(jìn)行研究,其中四種用于治療轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤。其中包括用于治療前列腺癌(2期)、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(1b/2期)和胰腺導(dǎo)管癌(1b/2期)的AZD5069/AZD9150;Reparixin用于治療乳腺癌(2期);Navarixin用于治療前列腺癌和非小細(xì)胞癌(2期);SX-682用于治療III期和IV期黑色素瘤(1期)。

CXCR4

鑒于CXCR4與多種惡性腫瘤的生長和擴散具有無可爭議的臨床相關(guān)性,在過去十年中,已經(jīng)開發(fā)出許多CXCR4靶向的肽和非肽拮抗劑。

CXCR4拮抗劑,如AMD3100和AMD3465,通過介導(dǎo)來自骨髓環(huán)境的腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)運,增強了傳統(tǒng)療法的臨床療效。復(fù)發(fā)性AML患者的I/II期研究(NCT00512252)提供的數(shù)據(jù)顯示,CXCR4/CXCL12軸阻斷的體內(nèi)療效與令人鼓舞的緩解率之間的相關(guān)性。

人源化CXCR4抗體PF-06747143在包括NHL、AML和MM在內(nèi)的多種血液腫瘤模型中顯示出強烈的抗腫瘤作用。在急性髓系淋巴瘤患者中進(jìn)行了一項I期試驗(NCT02954653),評估其安全性和耐受性,但由于主辦方的原因,該試驗不幸終止。最近,另一種抗CXCR4抗體ulocuplumab(BMS-936564)的Ib/II期試驗(NCT01359657)證實,阻斷CXCR4–CXCL12軸是安全的,并且與來那度胺和地塞米松聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性/難治性骨髓瘤患者具有較高的應(yīng)答率。

CXCR4抑制劑在實體瘤中也被證明具有重要的抗癌潛力。目前有幾項臨床試驗正在評估CXCR4拮抗劑對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的臨床益處。一項I/II期試驗(NCT01977677)研究了plerixafor在替莫唑胺和放射治療后的副作用和最佳劑量,結(jié)果顯示,plerixafor未觀察到劑量限制性毒性,并且似乎在RT后抑制CXCL4介導(dǎo)的血管生成,增強了放射治療的效果。

除腦腫瘤外,AMD3465還能夠預(yù)防體內(nèi)乳腺癌生長和轉(zhuǎn)移,而新型環(huán)肽CXCR4拮抗劑LY2510924在各種實體瘤和轉(zhuǎn)移性乳腺癌臨床前模型中顯示出抗腫瘤活性。LY2510924在一期試驗(NCT02737072)中進(jìn)行試驗,耐受性良好。對于HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,CXCR4拮抗劑balixafortide作為單一療法以及與其他藥物聯(lián)合使用的I期試驗(NCT01837095)取得了有希望的初步結(jié)果。

值得注意的是,CXCR4抑制也被證明能促進(jìn)強烈的抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。卵巢癌臨床前模型中的CXCR4阻斷能顯著增加T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng),使AMD3100治療的小鼠具有顯著的生存優(yōu)勢。BPRCX807是一種選擇性和有效的CXCR4拮抗劑,最近在肝細(xì)胞癌小鼠模型的體外和體內(nèi)試驗中顯示了良好的效果。

小結(jié)

趨化因子受體及其配體之間存在非常復(fù)雜的相互作用,為了引入新一代基于趨化因子調(diào)節(jié)的免疫腫瘤治療策略,迫切需要深入了解腫瘤微環(huán)境生物學(xué)以及更好的預(yù)測性臨床模型。

盡管面臨挑戰(zhàn),大量針對不同趨化因子信號通路的趨化因子受體抑制劑目前正在臨床前研究和臨床試驗中進(jìn)行評估,并且與常規(guī)化療或免疫檢查點療法結(jié)合使用時,顯示出有希望的結(jié)果。因此,可以預(yù)測,在不久的將來,趨化因子受體抑制劑將用于調(diào)節(jié)TME的組成并優(yōu)化患者的免疫反應(yīng),為腫瘤患者帶來希望。

參考文獻(xiàn):

1．Chemokine-Directed Tumor MicroenvironmentModulation in Cancer Immunotherapy． Int J Mol Sci． 2021 Sep; 22(18): 9804．