而這需要計(jì)算機(jī)科學(xué)家和生物學(xué)家之間合作關(guān)系的進(jìn)化。新一代的機(jī)器學(xué)習(xí)手段能夠吸收非常多的數(shù)據(jù)，并且發(fā)現(xiàn)超越相關(guān)性的洞見(jiàn)。然而，駕馭這些“深度學(xué)習(xí)”神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，讓它們能夠產(chǎn)生預(yù)測(cè)能力，仍然需要構(gòu)筑一些精密的算法系統(tǒng)。

GNS Healthcare公司的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Colin Hill先生就是構(gòu)筑這些算法系統(tǒng)的工程師之一。他在麻省劍橋創(chuàng)建的公司已經(jīng)花了18年的時(shí)間開(kāi)發(fā)一種稱(chēng)為REFS的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。GNS公司已經(jīng)從安進(jìn)（Amgen）公司的風(fēng)投部和新基公司，以及其它投資人那里募集了3800萬(wàn)美元，致力于構(gòu)建和調(diào)試疾病的計(jì)算機(jī)模型。在最近發(fā)表的一系列研究中，GNS詳細(xì)描述了REFS系統(tǒng)模擬像帕金森病這樣的復(fù)雜疾病時(shí)表現(xiàn)出的潛力。

帕金森病是一種非常復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，它的復(fù)雜性和導(dǎo)致疾病的多效性因子讓已有療法的療效非常不一致。然而對(duì)于帕金森病來(lái)說(shuō)，基因缺陷導(dǎo)致的一系列網(wǎng)絡(luò)相互作用具有特定的特征，而且運(yùn)動(dòng)能力的破壞是疾病進(jìn)展最可靠的指標(biāo)。通過(guò)將帕金森病患者和健康對(duì)照組的遺傳信息導(dǎo)入REFS系統(tǒng)，它可以幫助GNS生成超過(guò)100個(gè)計(jì)算機(jī)模型，預(yù)測(cè)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能惡化的機(jī)制。這些模型可以幫助發(fā)現(xiàn)原先未知的基因突變，它們可能加快疾病惡化速度。

這只是這一模型的第一步應(yīng)用。使用這些發(fā)現(xiàn)，GNS能夠讓計(jì)算機(jī)模擬5000種不同的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，每一個(gè)臨床試驗(yàn)用來(lái)預(yù)測(cè)不同治療方法會(huì)帶來(lái)什么樣的疾病進(jìn)展。這種迅速的檢測(cè)比用真正人類(lèi)臨床對(duì)照試驗(yàn)來(lái)獲得同樣的結(jié)果要迅速得多。GNS公司已經(jīng)與其它醫(yī)藥企業(yè)達(dá)成合作，應(yīng)用類(lèi)似的手法來(lái)篩選治療糖尿病、ALS、多發(fā)性骨髓瘤、和乳腺癌等疾病的潛在療法。

“我們現(xiàn)在具有了在計(jì)算機(jī)上創(chuàng)建人類(lèi)患者和疾病的替代模型的能力。我們可以使用它們來(lái)對(duì)每一個(gè)藥物進(jìn)行檢測(cè)，并且預(yù)測(cè)哪些療法會(huì)對(duì)什么樣的患者有效�！盋olin Hill先生說(shuō)。

這種模擬已經(jīng)不再只是發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。它在回答因果性的問(wèn)題。如果我們將藥物甲給與了特定患者，而不是藥物乙，會(huì)發(fā)生什么？能夠模擬并且回答這種假想問(wèn)題的能力是AI領(lǐng)域最近才出現(xiàn)的新進(jìn)展。根據(jù)GNS公司的技術(shù)顧問(wèn)，加州大學(xué)洛杉磯分校的計(jì)算機(jī)教授和AI資深研究人員Judea Pearl博士的描述，真正的智能需要從發(fā)現(xiàn)規(guī)律的層面上再進(jìn)一步，能夠基于這些規(guī)律進(jìn)行分析，推斷出假想情況下會(huì)發(fā)生什么。數(shù)據(jù)本身如果與機(jī)制相關(guān)的任何理念脫節(jié)，就不能提供任何真正的洞見(jiàn)。

2000到3的篩選過(guò)程，AI重新定義“藥物發(fā)現(xiàn)”

再回到Pharnext公司的例子，Cohen博士對(duì)Pharnext公司的前景十分看好。同時(shí)他也很清楚地認(rèn)識(shí)到AI技術(shù)的局限性。谷歌的人工智能AlphaZero在不需要借助任何人類(lèi)棋譜的情況下，可以在圍棋比賽中能夠戰(zhàn)勝世界的頂尖人類(lèi)棋手。然而，Cohen博士指出，圍棋的規(guī)則并不復(fù)雜，AlphaZero能夠完全掌握這些規(guī)則。而在生物學(xué)領(lǐng)域，因?yàn)槎嘈�性的存在，我們還不了解，可能永遠(yuǎn)不能了解所有的規(guī)則。

然而，精心設(shè)計(jì)的AI系統(tǒng)能夠讓Pharnext根據(jù)已知的規(guī)則來(lái)構(gòu)建模型并且依靠它們來(lái)做出選擇。從10000個(gè)已知藥物中，藥物開(kāi)發(fā)模型選出了2000種專(zhuān)利已經(jīng)過(guò)期，并且已經(jīng)上市的藥物，這些藥物已經(jīng)被監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)為有效和安全。

▲PXT3003的篩選過(guò)程（圖片來(lái)源：Pharnext公司官網(wǎng)）

為了開(kāi)發(fā)治療CMT的療法，Pharnext公司先花了一年的時(shí)間構(gòu)建這一疾病的網(wǎng)絡(luò)模型。與GNS的帕金森病模型相似，這一網(wǎng)絡(luò)模型能夠顯示基因突變?nèi)绾瓮ㄟ^(guò)各種級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)和肌肉障礙。基于這個(gè)模型，計(jì)算機(jī)算出57個(gè)候選藥物，它們靶向級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的不同節(jié)點(diǎn)。Pharnext公司然后在體外試驗(yàn)中對(duì)這些藥物進(jìn)行檢測(cè)，篩選出22款藥物進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，最終找出3種藥物的組合進(jìn)入臨床試驗(yàn)。而最近積極的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果，證實(shí)了PXT3003這款組合療法確實(shí)對(duì)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的多個(gè)節(jié)點(diǎn)起到了作用。

Pharnext只用了3年時(shí)間進(jìn)行PXT3003的臨床前開(kāi)發(fā)，沒(méi)有AI模型的幫助，臨床前檢測(cè)需要的時(shí)間將長(zhǎng)很多，Cohen博士說(shuō)，2000個(gè)藥物可以構(gòu)成十億種組合，如果在使用體外試驗(yàn)檢測(cè)這些組合將會(huì)帶來(lái)無(wú)數(shù)假陽(yáng)性結(jié)果和失敗。

Pharnext和GNS公司的進(jìn)展表明AI技術(shù)正在不斷成長(zhǎng)，它也帶動(dòng)了藥理學(xué)的成長(zhǎng)。人工智能發(fā)展的一個(gè)重要分界點(diǎn)，是擁有推斷因果性的能力，并且用它來(lái)探索假想問(wèn)題的答案。這些公司的計(jì)算機(jī)模型正在沿著這一方向進(jìn)發(fā)。

在新藥研發(fā)成本動(dòng)輒上億美元的今天，AI驅(qū)動(dòng)的“老藥新用”可能幫助醫(yī)藥企業(yè)從已經(jīng)花費(fèi)上千億美元研制的藥物中挖掘更多的價(jià)值�！澳悴灰欢ㄐ枰�設(shè)計(jì)新藥，”Cohen斷言：“我的感覺(jué)是只需要50種藥構(gòu)成不同的組合，就可以治療所有疾病�！边@將意味著我們需要改變“藥物發(fā)現(xiàn)”的定義。