環(huán)狀RNA在預(yù)測(cè)II/III期結(jié)腸癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的重要作用

9月2日，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院徐瑞華團(tuán)隊(duì)發(fā)文揭示了，環(huán)狀RNA在預(yù)測(cè)II/III期結(jié)腸癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)中的重要作用，為結(jié)腸癌術(shù)后的精準(zhǔn)治療提供更好的治療策略。

該研究團(tuán)隊(duì)采用高通量轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)與LASSO篩選框架的機(jī)器學(xué)習(xí)方法相結(jié)合。通過比較20例（復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)各10例）II/III期結(jié)腸癌組織標(biāo)本，分析及鑒定出差異表達(dá)的100個(gè)環(huán)狀RNA，并應(yīng)用qRT-PCR方法在96例（復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)各48例）驗(yàn)證出22個(gè)顯著高表達(dá)的環(huán)狀RNA。

該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步結(jié)合列線圖（Nomogram）數(shù)據(jù)挖掘方法，利用大樣本的II/III期結(jié)腸癌患者隊(duì)列（訓(xùn)練集，249例；內(nèi)部驗(yàn)證集，122例；外部驗(yàn)證集，180例），最終構(gòu)建了一組基于4個(gè)環(huán)狀RNA（hsa_circ_0122319、hsa_circ_0008039、hsa_circ_0079480和hsa_circ_0087391）的分子指標(biāo)模型（cirScore）。該分子指標(biāo)模型預(yù)測(cè)II/III期結(jié)腸癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性顯著高于傳統(tǒng)臨床病理分期。首次揭示了一組由環(huán)狀RNA組成的分子指標(biāo)在中期結(jié)腸癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的重要作用，并開創(chuàng)了基于機(jī)器學(xué)習(xí)的結(jié)腸癌分子標(biāo)記物篩選新方法，為結(jié)腸癌的精準(zhǔn)診療提供了新的思路和新的方法。

肝纖維化檢測(cè)和治療靶標(biāo)

8月29日，南方醫(yī)科大學(xué)丁彥青及周偉杰共研究將LECT2鑒定為孤兒受體Tie1的功能性配體，并為L(zhǎng)ECT2/Tie1信號(hào)在血管生成/血竇毛細(xì)血管化和肝纖維化中的潛在作用提供有價(jià)值的見解。臨床相關(guān)性，血清LECT2水平可作為肝纖維化的潛在診斷標(biāo)志物，并靶向LECT2/Tie1信號(hào)傳導(dǎo)途徑可以為治療這種肝臟疾病提供新的途徑。

具有免疫球蛋白樣和表皮生長(zhǎng)因子同源性（Tie）家族的受體酪氨酸激酶，包括Tie1和Tie2，在1992年首次報(bào)道。以往研究表明，Tie1和Tie2及其相互作用通過調(diào)節(jié)血管生成在人類疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。Tie1本身主要是血管生成的孤兒受體，但已被證明可以結(jié)合并調(diào)節(jié)Tie2的活性，因此在正常血管的發(fā)育和功能中發(fā)揮重要的作用。Tie1缺乏致由于嚴(yán)重的水腫、出血和微血管完整性喪失所致的脈管系統(tǒng)發(fā)育受損，進(jìn)而出現(xiàn)了中晚期妊娠胚胎致死率。

白細(xì)胞衍生的趨化因子2（LECT2）是一種16kDa的分泌蛋白，最初被鑒定為中性粒細(xì)胞的趨化因子，可刺激軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的生長(zhǎng)。最近，越來越多證據(jù)表明LECT2參與許多病理狀況，如敗血癥、糖尿病、系統(tǒng)性淀粉樣變性，肝癌發(fā)生，非酒精性脂肪肝�。∟AFLD）等。然而，LECT2在肝纖維化發(fā)展中的作用及其潛在機(jī)制仍然很不清楚。

研究表明，LECT2過表達(dá)抑制門靜脈血管生成，促進(jìn)血竇毛細(xì)血管化，并促進(jìn)纖維化，而這些變化在Lect2敲出小鼠中被逆轉(zhuǎn)。腺相關(guān)病毒載體血清型9（AAV9）-LECT2小發(fā)夾RNA（shRNA）處理顯著減弱纖維化。LECT2的上調(diào)與晚期人肝纖維化分期相關(guān)。

該研究提出靶向LECT2/Tie1信號(hào)傳導(dǎo)可能代表肝纖維化的潛在治療靶標(biāo)，并且血清LECT2水平可能是篩選和診斷肝纖維化的潛在生物標(biāo)志物。

H3K4me3閱讀器ZCWPW1在雌雄兩性減數(shù)分裂進(jìn)程中的作用

8月14日，香港大學(xué)深圳醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)研究中心劉奎教授研究團(tuán)隊(duì)與山東大學(xué)劉洪彬副研究員合作揭示了，蛋白H3K4me3修飾“閱讀器”ZCWPW1在雌雄兩性減數(shù)分裂中的不同作用。

研究發(fā)現(xiàn)Zcwpw1mRNA在小鼠中睪丸和胚胎卵巢廣泛表達(dá)，減數(shù)分裂前期I就發(fā)生在這些器官中。在減數(shù)分裂前期I期間從細(xì)線期到圓形精子細(xì)胞階段ZCWPW1蛋白表達(dá)升高（細(xì)線期和粗線期都是減數(shù)第一次分裂前期中不同時(shí)期），但在長(zhǎng)形精子細(xì)胞中幾乎檢測(cè)不到。此外這些ZCWPW1蛋白只能在細(xì)胞核中檢測(cè)到。免疫熒光實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)ZCWPW1蛋白從常染色體中消失，但僅出現(xiàn)在粗線期的精母細(xì)胞XY染色體中。雌形小鼠中發(fā)現(xiàn)從初級(jí)卵母細(xì)胞到粗線期階段卵細(xì)胞的核區(qū)域也出現(xiàn)ZCWPW1蛋白。這些結(jié)果表明了ZCWPW1蛋白主要存在于減數(shù)分裂前期I的細(xì)胞核中發(fā)揮作用。

通過對(duì)聯(lián)會(huì)復(fù)合體（SC）進(jìn)行免疫染色觀察減數(shù)分裂前期的染色體變化情況（聯(lián)會(huì)復(fù)合體，synaptonemalcomplex)是減數(shù)分裂Ⅰ的偶線期中,配對(duì)的兩條同源染色體之間形成的一種復(fù)合結(jié)構(gòu)）。野生型小鼠在粗線期階段精母細(xì)胞完全結(jié)合在常染色體上，約90.5%細(xì)胞的染色體配對(duì)結(jié)合成功；而在ZCWPW1敲除鼠中該階段大多數(shù)的精母細(xì)胞并未結(jié)合在常染色體上，每個(gè)細(xì)胞上平均只有8個(gè)精母細(xì)胞配對(duì)成功。這就表明敲除ZCWPW1阻礙了精母細(xì)胞結(jié)合在常染色體。

本文發(fā)現(xiàn)ZCWPW1對(duì)雌雄兩性減數(shù)分裂具有不同作用，Zcwpw1敲除雄鼠不育，精母細(xì)胞發(fā)育阻滯在減數(shù)第一次分裂偶線期，伴有DNA雙鏈斷裂修復(fù)異常，重組過程形成缺陷；而Zcwpw1敲除雌鼠早期可維持正常的生育力，只是呈現(xiàn)卵巢早衰（POI）的表型，重組過程出現(xiàn)延遲。本研究為闡釋表觀遺傳調(diào)控在減數(shù)分裂中的作用及雌雄兩性在減數(shù)分裂進(jìn)程中的差異提供了證據(jù)。

細(xì)胞膜相關(guān)骨架結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)通路的機(jī)制

8月30日，莊小威教授實(shí)驗(yàn)室研究直接觀察到了細(xì)胞膜受體與細(xì)胞膜下的蛋白骨架結(jié)構(gòu)的相互作用，并驗(yàn)證這一相互作用對(duì)受體下游信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，在超分辨率顯微鏡下可以觀察到多種細(xì)胞膜蛋白與MPS成分蛋白的共定位（Co-localization）。這些膜蛋白中包括G蛋白耦聯(lián)受體CB1和細(xì)胞粘附分子NCAM1，而二者均已被證明可以間接激活絡(luò)氨酸激酶受體（ReceptorTyrosineKinase,RTK）的功能。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在超分辨率顯微鏡下可觀察到多種細(xì)胞膜蛋白與MPS成分蛋白的共定位（Co-localization）。這些膜蛋白中包括G蛋白耦聯(lián)受體CB1和細(xì)胞粘附分子NCAM1，而二者均已被證明可間接激活絡(luò)氨酸激酶受體（ReceptorTyrosineKinase,RTK）的功能。

晚期黏膜黑色素瘤一線治療新方案

8月12日，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表一項(xiàng)免疫療法聯(lián)合抗血管生成靶向藥物的晚期黏膜黑色素瘤一線治療新方案。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授團(tuán)隊(duì)圍繞黏膜黑色素瘤基因組學(xué)、耐藥機(jī)制和臨床轉(zhuǎn)化開展了一系列開創(chuàng)性研究工作，并于JClinOncol、NatCommun、ClinCancerRes等國際高水平期刊上發(fā)表了相應(yīng)研究成果。同時(shí)，郭軍教授還以黏膜黑色素瘤章節(jié)主編的身份，參與編寫了國際權(quán)威教科書《皮膚黑色素瘤》（CutaneousMelanoma），彰顯了我國學(xué)者在黏膜黑色素瘤領(lǐng)域的國際影響力。

科研人員對(duì)特瑞普利（重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液）聯(lián)合阿昔替尼（VEGFR-TKI，抗血管生成的酪氨酸激酶抑制劑）在亞洲人群晚期黏膜黑色素瘤一線治療中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)等進(jìn)行研究，證實(shí)特瑞普利聯(lián)合阿昔替尼的客觀緩解率可達(dá)60.6%，出現(xiàn)腫瘤退縮的患者達(dá)75.8%，而以往報(bào)道中黏膜黑色素瘤一線治療的客觀緩解率從未超過20%。

該研究提供了全球最前沿的晚期黏膜黑色素瘤中效率最高的一線治療方案，有望成為國際黏膜黑色素瘤一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)。

分娩方式或在塑造兒童皮膚微生物組中起關(guān)鍵作用

近日，復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，兒童微生物組細(xì)菌菌屬與其母親的相比，與無關(guān)女性的細(xì)菌菌屬更為相似。數(shù)據(jù)表明，分娩方式可能是塑造兒童微生物組的一個(gè)重要因素。

研究人員檢查了158名1至10歲兒童皮膚微生物組的變化，分析其與微環(huán)境的關(guān)系，以及與其母親微生物菌群組成之間的關(guān)系。其中50名兒童的母親是隨機(jī)挑選的，代表不同的兒童年齡組。使用16SrRNA基因擴(kuò)增子測(cè)序比較了兒童與其母親之間的微生物組結(jié)構(gòu)。樣本取自三個(gè)皮膚部位：臉頰中央、前臂四分之一處和小腿中部。根據(jù)年齡、性別和皮膚位置，將474個(gè)樣本(每個(gè)兒童有3個(gè)皮膚位置)的數(shù)據(jù)匯集到36組中。

樣本的部位與年齡是決定兒童皮膚細(xì)菌組成的主要因素，這三個(gè)部位之間存在顯著的差異。然而，鏈球菌和顆粒細(xì)胞的豐度與年齡呈負(fù)相關(guān)。兒童中大多數(shù)細(xì)菌屬的相對(duì)豐度與其母親相比，與無關(guān)女性相比更為相似。10歲兒童的面部細(xì)菌成分與是否通過剖腹產(chǎn)或陰道分娩出生密切相關(guān)。

新型細(xì)胞器遷移體的產(chǎn)生機(jī)制及其生理功能研究取得新進(jìn)展

為揭示遷移體的產(chǎn)生機(jī)制，俞立教授課題組與以色列特拉維夫大學(xué)課題組合作，發(fā)現(xiàn)Tspan4蛋白質(zhì)及膽固醇在遷移體形成過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，提出了遷移體形成機(jī)制的模型，并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，初步解釋遷移體的形成機(jī)制：由于細(xì)胞遷移引發(fā)了Tspan4蛋白質(zhì)及膽固醇在收縮絲上的局部高度富集，并因此增加富集區(qū)域膜的彎曲剛度，從而形成遷移體結(jié)構(gòu)。

為闡明遷移體是否參與體內(nèi)生物學(xué)過程，俞立教授課題組與孟安明院士課題組合作，發(fā)現(xiàn)斑馬魚早期胚胎發(fā)育過程中會(huì)產(chǎn)生大量的遷移體，并許多重要的信號(hào)因子包括趨化因子、形態(tài)素、生長(zhǎng)因子等在遷移體里高度富集。他們鑒定出在斑馬魚早期胚胎中調(diào)控遷移體產(chǎn)生的重要基因tspan4a和tspan7，并構(gòu)建了遷移體產(chǎn)生缺陷tspan4a和tspan7母源突變體。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)遷移體產(chǎn)生被阻斷后，斑馬魚會(huì)出現(xiàn)器官形態(tài)異常的表型，包括器官形態(tài)缺陷和左右不對(duì)稱缺陷等，通過外源回補(bǔ)遷移體可以顯著降低缺陷比例。進(jìn)一步研究表明，遷移體會(huì)在胚盾空腔中聚集，通過釋放內(nèi)含趨化因子Cxcl12形成一個(gè)區(qū)域信號(hào)中心，保證背部先驅(qū)細(xì)胞緊密聯(lián)系在一起，整體定向運(yùn)動(dòng)形成KV囊泡，從而調(diào)控各個(gè)器官原基在胚胎體內(nèi)的正確空間定位及發(fā)育。

該研究一方面初步解釋了遷移體的形成機(jī)制，另一方面發(fā)現(xiàn)了遷移體的生理功能，為理解斑馬魚胚胎發(fā)育提供了新的思路。相關(guān)成果近期在NatureCellBiology上同期發(fā)表。