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前言

免疫腫瘤學(xué)（I－O）療法已經(jīng)徹底改變了癌癥治療的模式，當(dāng)代I－O治療包括一系列治療，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）和嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。免疫檢查點(diǎn)阻斷性抗體藥物，包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA－4）、程序性死亡－1受體（PD－1）和程序性死亡配體1（PD－L1）抑制劑，已經(jīng)在臨床中顯示出顯著的抗腫瘤活性，并正在與其他藥物聯(lián)合以增加臨床效益。

隨著ICIs在腫瘤臨床治療中的更多批準(zhǔn)，這引發(fā)了經(jīng)典腫瘤學(xué)療效評價是否能夠充分描述這些藥物觀察到的獨(dú)特反應(yīng)的問題。因此，有必要定義這些藥物的獨(dú)特臨床特征及其相關(guān)評估，以更好地對患者和醫(yī)生反映治療效果。雖然總體生存率（OS）仍然是金標(biāo)準(zhǔn)終點(diǎn)，但I(xiàn)CI相關(guān)的臨床益處現(xiàn)在已經(jīng)超越了生存率和客觀反應(yīng)的傳統(tǒng)結(jié)果。其他長期指標(biāo)，如反應(yīng)深度和持久性、無治療生存期、腦轉(zhuǎn)移療效、改善的健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQOL）以及獨(dú)特的安全性，已演變?yōu)榕cICI療法相關(guān)的額外標(biāo)志。

事實(shí)上，有必要在臨床試驗(yàn)設(shè)計中提高認(rèn)識并更廣泛地納入這些特征。這不僅將重新評估ICI治療的結(jié)果，還將導(dǎo)致對ICI治療有效性的更高評價。

長期生存收益

生存益處很難量化，尤其是在基于短期隨訪的初始報告試驗(yàn)中。然而，隨著隨訪時間的延長，ICI療法的一個新的臨床特征是延遲分離的Kaplan－Meier生存曲線，觀察到的平臺從3年左右開始，顯示出長期的生存益處。這與化療形成了鮮明的對比，后者的早期臨床反應(yīng)經(jīng)常出現(xiàn)，但壽命很短。

首次報道的晚期黑色素瘤中ipilimumab的長期結(jié)果顯示，盡管客觀應(yīng)答率（ORR）較低，但應(yīng)答是持久的，顯示出一個約20％的3年OS的平臺，并且在10年的隨訪中，平臺是持續(xù)的。幾項(xiàng)早期ICI試驗(yàn)?zāi)壳皥蟾媪碎L達(dá)5年或更長時間的數(shù)據(jù)，在第3年出現(xiàn)了類似的平穩(wěn)期。ICI聯(lián)合療法提供了提高平穩(wěn)期的機(jī)會，從而為更多患者提供了持久的OS益處。

增加的響應(yīng)強(qiáng)度

響應(yīng)深度（DepOR）定義為從基線檢查時腫瘤減少的最大百分比，可能被證明是一種有用的效益指標(biāo)，可以提供比事件時間終點(diǎn)更早的讀數(shù)，提供一種比較治療反應(yīng)的額外方法。與傳統(tǒng)抗癌治療不同，基于ICI的治療的一個標(biāo)志是隨著時間的推移反應(yīng)加深，表現(xiàn)為更持久的完全響應(yīng)（CRs）和患者的持續(xù)長期反應(yīng)。

DepOR對某些癌癥的長期生存具有預(yù)測價值。在FDA對晚期黑色素瘤患者的DepOR和生存率的分析中，ICI治療的DepOR越大，OS發(fā)生的時間越長，發(fā)生率越高。另一項(xiàng)對接受PD－1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行的DepOR分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤最大縮小百分比越高的患者獲得的OS益處越高。同樣，nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療晚期RCC患者也證明了DepOR和OS之間的相關(guān)性。

與單一療法相比，ICI聯(lián)合療法治療的患者，總體上CR率更高。隨著隨訪時間的延長，觀察到較高的CR率，例如在黑色素瘤、RCC和CRC患者中使用nivolumab聯(lián)合ipilimumab。晚期黑色素瘤患者在至少9個月的隨訪后，nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療的CR率高于單藥治療的CR率，ORR也是如此。在5年的隨訪后，使用nivolumab和ipilimumab的ORR沒有改變，但CRs的百分比更高，這表明隨著時間的推移，更多部分緩解（PR）患者轉(zhuǎn)為CR。

無治療生存期

幾項(xiàng)ICI研究表明，即使在停止聯(lián)合治療后，仍有持久的反應(yīng)，導(dǎo)致無治療間隔延長，這可能會降低新的或進(jìn)一步毒性的可能性，并可能產(chǎn)生節(jié)約成本的影響。TFS是一個新的終點(diǎn)，定義為從治療中斷到后續(xù)系統(tǒng)治療之間無治療間隔或死亡的時間。停止ICI治療的患者可能會經(jīng)歷持久的疾病控制，而無需后續(xù)系統(tǒng)治療。

在晚期黑色素瘤中，nivolumab加ipilimumab與單一療法的對比研究將TFS定義為Kaplan－Meier曲線之間的區(qū)域。為了使用這些終點(diǎn)，曲線分為三個階段：方案治療時間、TFS和隨后開始治療后的生存期。

與nivolumab或ipilimumab相比，接受nivolumab加ipilimumab治療的患者存活率更高，且在TFS中存活長達(dá)5年（分別為33％、17％和20％）。此外，nivolumab加ipilimumab組的限制性平均TFS比單一治療組更長（分別為19．7、9．9和11．9個月）。平均分級≥3級的治療相關(guān)不良事件（AE）僅占60個月期間的一小部分。

腦轉(zhuǎn)移瘤的療效

腦轉(zhuǎn)移是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，難以治療，且預(yù)后不佳。ICI在腦轉(zhuǎn)移中的作用在很大程度上是未知的，因?yàn)檫@些患者傳統(tǒng)上被排除在ICI臨床試驗(yàn)之外。腦轉(zhuǎn)移瘤的炎性腫瘤微環(huán)境（TME）高度復(fù)雜且具有免疫抑制作用，由多種免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的相互作用組成，可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)移進(jìn)展并損害治療反應(yīng)。

支持ICI治療腦轉(zhuǎn)移瘤療效的臨床證據(jù)有限，但已證明顱內(nèi)反應(yīng)和生存率良好，表明ICI在各種實(shí)體瘤引起的腦轉(zhuǎn)移瘤中具有活性。pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab和durvalumab作為單一療法正在探索腦轉(zhuǎn)移瘤的療效，這些療法顯示出良好的活性。關(guān)于PD－1抑制劑在未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移瘤中的首次研究是pembrolizumab，在黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌的顱內(nèi)有效率分別為22％和33％。中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)是持久的，與全身反應(yīng)強(qiáng)烈一致。在黑色素瘤、NSCLC或RCC患者的初始單劑ICI研究中，從治療開始到顱內(nèi)反應(yīng)的中位時間為～2個月。對于未經(jīng)治療的腎細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移患者，nivolumab單藥治療的顱內(nèi)有效率為12％；然而，多發(fā)性或大于1cm的腦損傷患者沒有客觀反應(yīng)。

與ICI單一療法相比，聯(lián)合療法表現(xiàn)出更高的顱內(nèi)療效。在黑色素瘤患者中，nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療的顱內(nèi)ORR和CR約為nivolumab單藥治療的兩倍。對于無癥狀、未經(jīng)治療的黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移瘤，nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療的顱內(nèi)反應(yīng)與顱外反應(yīng)基本一致，且發(fā)展迅速（平均2．3個月）。顱內(nèi)ORR為57％（其中26％為CRs），總ORR為53％。顱內(nèi)反應(yīng)的PFS為6和9月占比分別為64．2％和59．5％，顱外反應(yīng)分別為75．9％和70．4％。在腦轉(zhuǎn)移患者中，在ICI治療的腦轉(zhuǎn)移中OS也得以保持，例如，在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，nivolumab加ipilimumab的OS與無腦轉(zhuǎn)移的患者相當(dāng)。

提高的生活質(zhì)量

ICI治療對HRQOL有良好影響，這對于評估癌癥的全面影響很重要。與化療相比，PD－（L）1療法與實(shí)體瘤持續(xù)延長的癥狀惡化時間相關(guān)。在一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述中，PD－（L）1療法與不同隨訪點(diǎn)更好的癥狀控制相關(guān)。

由于聯(lián)合療法顯示出更大的毒性，人們擔(dān)心HRQOL可能會降低。然而，在5年的分析中，nivolumab加ipilimumab以類似于nivolumab單一療法的方式維持晚期黑色素瘤患者的HRQOL，盡管在免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)（IMAR）發(fā)生率方面存在顯著差異。在使用nivolumab加ipilimumab或nivolumab單藥治療期間或治療后，沒有出現(xiàn)有意義的持續(xù)HRQOL惡化。晚期腎細(xì)胞癌患者接受nivolumab聯(lián)合卡博扎尼治療，其HRQOL優(yōu)于接受舒尼替尼治療的患者。對于不能切除的HCC，atezolizumab加貝伐單抗與索拉非尼相比，HRQOL得到改善。

在聯(lián)合治療中，疾病相關(guān)癥狀惡化的中位時間也更長，且有臨床意義的癥狀惡化的患者比例更低。然而，并非所有ICI組合都能改善HRQOL；例如，pembrolizumab聯(lián)合阿昔替尼和舒尼替尼單藥治療對晚期腎細(xì)胞癌顯示出類似的HRQOL益處。值得注意的是，歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會（ESMO）和ASCO分別在ESMO臨床效益量表和ASCO價值框架中納入了HRQOL的改善，強(qiáng)調(diào)了其作為評估癌癥治療價值的關(guān)鍵指標(biāo)的重要性。

獨(dú)特的安全性

雖然ICI治療可以顯著改善患者的預(yù)后，但它們也與稱為IMAR的獨(dú)特自身免疫樣毒性的出現(xiàn)有關(guān)。IMARs的機(jī)制不同于非ICI藥物的AEs，是免疫活性增強(qiáng)的結(jié)果，可能是自我耐受的破壞。IMARs的確切機(jī)制尚不完全清楚，但它們可能與促進(jìn)抗腫瘤反應(yīng)的機(jī)制相似。

ICI單藥治療與和化療相關(guān)不良事件（如疲勞、惡心、腹瀉和血液毒性）的風(fēng)險顯著降低相關(guān)，總體耐受性優(yōu)于化療，所有級別和3－4級不良事件的風(fēng)險顯著降低。然而，它也與IMAR增加有關(guān)，包括皮疹、瘙癢、結(jié)腸炎、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)和肺炎。最常見的受累器官是皮膚、胃腸道和內(nèi)分泌，然而，也可能出現(xiàn)多個IMAR，并可能出現(xiàn)嚴(yán)重或危及生命的IMAR。

大多數(shù)IMAR在ICI治療開始的前6個月內(nèi)出現(xiàn)，然而，即使在ICI停藥數(shù)月后，也可能出現(xiàn)晚發(fā)性IMAR，并可能使新出現(xiàn)的診斷更加復(fù)雜。“延遲免疫相關(guān)事件”定義為ICI停用后IMAR的發(fā)展≥90天。

雖然ICI單一療法的安全性已得到充分證實(shí)，但在毒性增加的聯(lián)合療法中會出現(xiàn)額外的復(fù)雜性，因此確定哪種療法是毒性的基礎(chǔ)變得非常困難。與單一療法相比，CTLA－4／PD－（L）1聯(lián)合治療可顯著提高IMAR的發(fā)病率，且通常起病較早。每個組合都有一個獨(dú)特的安全性特征，并且通常由每個單一療法的AE特征組合產(chǎn)生。

正確評估毒性的根本原因很重要，尤其是在使用不同類別的療法時。例如，同時使用抗PD－（L）1和TKI需要了解潛在的重疊毒性，雖然TKI相關(guān)毒性的管理可能是劑量中斷或減少，但I(xiàn)MAR通常使用皮質(zhì)類固醇進(jìn)行管理。任何時候ICIs作為聯(lián)合治療的支柱，IMAR都可能發(fā)生，應(yīng)該被視為免疫介導(dǎo)的反應(yīng)。有必要為可能對ICI聯(lián)合治療有反應(yīng)的患者確定生物標(biāo)志物，以避免與聯(lián)合治療相關(guān)的更高毒性。

小結(jié)

ICI的特征，包括長期存活率、隨時間加深的反應(yīng)、有希望的無治療間隔、腦轉(zhuǎn)移活動和改善的HRQOL正在出現(xiàn)，并豐富了許多晚期癌癥的益處指標(biāo)。因此需要在研究設(shè)計中以及在患者和上游醫(yī)療系統(tǒng)水平上更經(jīng)常地使用ICI組合的特征。隨著越來越多的患者長期存活，有必要制定強(qiáng)有力的生存護(hù)理計劃。除了這些有益的標(biāo)志外，免疫系統(tǒng)激活還導(dǎo)致ICIs特有的安全性。值得注意的是，IMAR可能是患者預(yù)后的生物標(biāo)志物，因?yàn)樗鼈兣c生存和反應(yīng)有關(guān)。

聯(lián)合ICI療法有望進(jìn)一步提高生存率，并旨在提高曲線的平穩(wěn)性，使更多患者獲得持續(xù)的OS益處。聯(lián)合治療領(lǐng)域正在進(jìn)步，包括許多具有多個靶點(diǎn)的新ICI療法。預(yù)計ICI組合在不同腫瘤類型中會獲得更多批準(zhǔn)，臨床特征將需要適應(yīng)不斷變化的領(lǐng)域，這包括新的或更新的終點(diǎn)的可能性。

總之，基于ICI的治療提供了獨(dú)特的標(biāo)志，與顯著改善的臨床結(jié)果和獨(dú)特的安全性相關(guān)。隨著我們進(jìn)入一個新的雙重和三重組合治療領(lǐng)域，未來的研究應(yīng)側(cè)重于通過優(yōu)化給藥順序更好地利用這些特征。

參考文獻(xiàn)：

1．Defining unique clinical hallmarks forimmune checkpoint inhibitor－based therapies． J Immunother Cancer． 2022；10（1）： e003024．

       原文標(biāo)題 : 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療獨(dú)特的臨床特征