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前言

食管癌（EC）是全球第六大癌癥相關(guān)死亡原因，估計(jì)每年新增50萬例，五年內(nèi)總生存率為20％。兩種主要的組織學(xué)類型是食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）。雖然ESSC占全球所有EC病例的85％以上，但肥胖和不受控制的胃食管反流導(dǎo)致EAC顯著增加。事實(shí)上，在西方世界的幾個(gè)地區(qū)，后者的發(fā)病率和死亡率已經(jīng)超過了ESSC。雖然ESCC和EAC越來越被認(rèn)為是兩種不同的疾病，具有不同的分子模式和風(fēng)險(xiǎn)因素，但多年來，它們一直得到類似的治療。二者均在早期通過手術(shù)切除進(jìn)行治療，晚期通過新輔助化療（放療）治療后再進(jìn)行局部手術(shù)。

在過去的幾十年里，EC的治療經(jīng)歷了多種變化。但對于晚期腫瘤階段，EC患者的總體生存率仍然很低。在這個(gè)方向上，目前正在評估多種免疫療法的靶向藥物�？谷吮砥ど�長因子受體－2（HER－2）單克隆抗體用于HER2＋腫瘤，主要是高分化腺癌，目前正在新輔助環(huán)境中進(jìn)行評估。與常規(guī)化療相比，免疫檢查點(diǎn)抑制劑Nivolumab和pembrolizumab在重度進(jìn)展性疾病的治療前表現(xiàn)出生存優(yōu)勢。最近， nivolumab在治療性輔助環(huán)境下顯示出非常有希望的結(jié)果，主要提高了食管鱗狀細(xì)胞癌的無病生存率。幾項(xiàng)正在進(jìn)行的試驗(yàn)正在研究局部晚期EC術(shù)前應(yīng)用的新型靶向藥物。此外，其他免疫調(diào)節(jié)方法，如肽疫苗和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）目前正在開發(fā)中，免疫療法已越來越多地納入臨床實(shí)踐。

食管鱗狀細(xì)胞癌的免疫治療

程序性死亡配體1（PD－L1）在多達(dá)40－50％的ESCC中表達(dá)，pembrolizumab和nivolumab等PD－1抑制劑在ESCC中已顯示出有希望的結(jié)果。

在多中心、隨機(jī)Ib期的KEYNOTE－028試驗(yàn)中治療PD－L1陽性EC患者，其中78％為ESSC。Pembrolizumab顯示出持久的抗腫瘤活性，沒有任何相關(guān)毒性。中位無進(jìn)展生存期（PFS）為1．8個(gè)月（95％ CI，1．7－2．9），中位OS為7個(gè)月（95％ CI，4．3－17．7）。

在KEYNOTE－590試驗(yàn)中，比較了Pembrolizumab加化療與單純化療在273例局部晚期／不可切除或轉(zhuǎn)移（包括ESCC）患者中的療效和安全性。Pembrolizumab加化療提供了更好的OS，中位數(shù)分別為13．9個(gè)月和8．8個(gè)月（p＜0．0001）。兩種治療方法的安全性都可以接受。在KEYNOTE－181 III期試驗(yàn)中比較了pembrolizumab和化療，pembrolizumab組的中位OS為8．2個(gè)月，而化療為7．1個(gè)月（p＝0．0095）。

在ATTRACTION－1 II期試驗(yàn)中，評估了Nivolumab對65例對鉑、紫杉烷和氟嘧啶化療無效或不耐受的ESCC患者的療效和安全性。Nivolumab顯示出良好的安全性，29名患者（45％）的腫瘤負(fù)荷和靶病變減少，中位PFS為1．5個(gè)月（95％ CI，1．4－2．8），中位OS為10．8個(gè)月（95％ CI，7．4－13．3）。在ATTRACTION－3III期試驗(yàn)中，比較了nivolumab和標(biāo)準(zhǔn)化療。Nivolumab與OS的顯著改善相關(guān)，中位數(shù)為10．9個(gè)月（95％ CI，9．2－13．3），而化療的中位數(shù)為8．4個(gè)月（95％ CI，7．2－9．9）（p＝0．019），對晚期ESCC患者具有良好的安全性。

關(guān)于新輔助治療，最近發(fā)表的III期CheckMate577試驗(yàn)對794例新輔助RCT的EC患者進(jìn)行了輔助性nivolumab與安慰劑的比較。結(jié)果顯示，隨訪24．4個(gè)月后，nivolumab組的DFS顯著增加（22．4個(gè)月）。在所有亞組（EC和GECJ）中都發(fā)現(xiàn)了nivolumab的益處，但對于ESCC，其DFS中位數(shù)為29．7個(gè)月，益處似乎更大�？傮w安全性良好，nivolumab組的3－4級不良事件發(fā)生率為34％，安慰劑組為32％。在中位隨訪兩年后，nivolumab導(dǎo)致復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低31％。

食管腺癌的免疫治療

在EAC和GEJC患者中，免疫治療的反應(yīng)似乎取決于PD－L1 。PD－L1過表達(dá)與更好的病理反應(yīng)和總體生存率相關(guān)。與ESCC一樣，40％的EAC中有PD－L1表達(dá)，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）亞型中PD－L1表達(dá)更高。

在KEYNOTE－028試驗(yàn)中，使用Pembrolizumab治療EAC患者的總有效率為40％。在多中心、隨機(jī)I期的CheckMate－032研究中，63％（101／160）的患者患有晚期轉(zhuǎn)移性EAC或胃食管結(jié)合部癌（GEJC），12％的患者報(bào)告了對nivolumab的總體響應(yīng)，當(dāng)與ipilimumab聯(lián)合使用時(shí)，這一比例增加到24％，但毒性率更高。

在隨機(jī)，III期的CheckMate－649研究中，nivolumab聯(lián)合化療用于EAC患者，證明了OS的改善（13．8 vs 11．1個(gè)月；p＜0．0001）。在KEYNOTE－590試驗(yàn)中，ipilimumab與化療聯(lián)合應(yīng)用于晚期／不可切除的GEJ腺癌的研究，具有令人滿意的應(yīng)答率和可接受的毒性。

關(guān)于新輔助治療，CheckMate－577研究是唯一發(fā)表的關(guān)于輔助免疫治療的隨機(jī)試驗(yàn)，包括244例EAC患者。無論淋巴結(jié)狀態(tài)和PD－L1狀態(tài)如何，使用nivolumab治療的患者對比安慰劑治療的患者在DFS方面均觀察到顯著的益處。對于EAC患者，nivolumab組的DFS為19．4個(gè)月，而安慰劑組為11個(gè)月（p＜0．001）。

2021 EC免疫治療的研究現(xiàn)狀

目前，有40多項(xiàng)正在進(jìn)行的試驗(yàn)正在研究針對局部晚期EC的PD－1／PD－L1檢查點(diǎn)抑制劑或其它靶向藥物，已有14項(xiàng)公布了初步的結(jié)果。

PD－1／PD－L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑

Nivolumab與新輔助化療（順鉑／多西紫杉醇／5FU）的聯(lián)合應(yīng)用正在ESCC／EAC的一期試驗(yàn)（NCT03914443）中進(jìn)行評估，另外在II期研究（NCT03987815）中作為ESCC患者的單一藥物進(jìn)行評估。NCT03914443的初步結(jié)果表明，當(dāng)nivolumab加入5FU／順鉑時(shí)，嚴(yán)重不良反應(yīng)（3－4級）發(fā)生率＞50％，病理完全反應(yīng)（pCR）發(fā)生率為33．3％。

Pembrolizumab與CROSS方案（卡鉑／紫杉醇＋41．4Gy放化療）的聯(lián)合正在兩個(gè)ESCC I／II期試驗(yàn)（NCT04435197，NCT03792347）中進(jìn)行評估。Nivolumab和pembrolizumab也在與其他靶向藥物（cetuximab，lenvatinib， relatlimab）聯(lián)合進(jìn)行I－II期評估。

Tislelizumab與放化療或卡鉑／紫杉醇化療相關(guān)的研究正在三個(gè)II－III期試驗(yàn)（NCT04973306、NCT04974047、NCT04776590）中進(jìn)行，均在ESCC的亞洲人群中進(jìn)行。

另一種最近在中國獲得批準(zhǔn)的檢查點(diǎn)抑制劑toripalimab正在進(jìn)行局部晚期ESCC的幾項(xiàng)II期研究中的評估，包括術(shù)前化療（NCT03985670、NCT04177797、NCT04804696）或CROSS方案放化療（NCT04888403、NCT04177875、NCT04006041、NCT04644250）。NCT03985670試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示，在連續(xù)服用toripalimab后，pCR檢測率為36．4％。

camrelizumab對局部晚期ESCC亞洲人群的作用正在廣泛研究中。在新輔助性鉑／紫杉烷方案中添加camrelizumab的三個(gè)I－II期試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT03917966、NCT04506138、NCT04767295），而初步結(jié)果顯示，在鉑／紫杉烷和camrelizumab新輔助治療后（ChiCTR2000028900、NCT04225364、ChiCTR1900026240、NCT03917966、ChiCTR1900023880），pCR發(fā)生率介于25–42．5％之間，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為37％。

Sintilimab、durvalumab、SHR－131和socazolimab是ESCC患者I－II期評估過程中的其他最新檢查點(diǎn)抑制劑。唯一已知的初步結(jié)果是在II期試驗(yàn)（ChiCTR1900026593）中，Sintilimab報(bào)道了25％的pCR率。

其它靶向藥物

最近報(bào)道了NRG Oncology／RTOG 1010 III期隨機(jī)試驗(yàn)（NCT01196390）中，trastuzumab對局部晚期HER－2陽性EAC患者的初步結(jié)果。在新輔助化療（卡鉑／紫杉醇＋50．4Gy）中加入trastuzumab對靶向治療組沒有任何顯著的DFS（19．6個(gè)月 vs 14．2個(gè)月，p＝0．85）或OS（38．5個(gè)月vs 38．9個(gè)月）益處。最近，TRAP試驗(yàn)顯示，在接受化療放療和trastuzumab／pertuzumab聯(lián)合治療的HER2＋EAC患者中，pCR率為34％，總體生存率提高。

EORTC－1203－GITCG試驗(yàn)研究了在新輔助環(huán)境下，標(biāo)準(zhǔn)化療與trastuzumab／pertuzumab聯(lián)合治療HER－2過表達(dá)的胃食管腺癌。同樣，MATTERHORN（NCT04592913）和MONEO（NCT03979131）試驗(yàn)分別評估了胃和胃食管交界癌圍手術(shù)期FLOT與darvolumab和atelumab的聯(lián)合治療。

抗血管內(nèi)皮生長因子藥物（貝伐單抗）和其他酪氨酸激酶抑制劑（阿帕替尼、sotigalimab）在EC的新輔助治療中處于初步評估階段（I－II期）。

EC免疫治療的未來前景與挑戰(zhàn)

靶向腫瘤微環(huán)境

腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）作為宿主抵抗實(shí)體瘤的防御機(jī)制的一部分，發(fā)揮著重要作用。每一種腫瘤都有其特定的TME以及不同數(shù)量和類型的TIL，TIL的存在與更好的長期預(yù)后和免疫治療反應(yīng)的改善相關(guān)。在TME中發(fā)現(xiàn)了許多不同類型的淋巴細(xì)胞，反映了腫瘤抗原性和宿主免疫反應(yīng)之間的復(fù)雜相互作用。間質(zhì)和腫瘤邊緣CD8＋浸潤增加與EC患者更好的OS和DFS相關(guān)，尤其是EAC患者。治療前M2巨噬細(xì)胞浸潤與ESCC患者的化療反應(yīng)不良和DFS縮短有關(guān)。

細(xì)胞TME除了其獨(dú)特的免疫特征外，還具有治療潛力。目前，NeoTIL ACT是一項(xiàng)針對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的正在進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)（NCT04643574），其基礎(chǔ)是先進(jìn)行去淋巴化療，然后進(jìn)行低劑量放療，并輸注富含腫瘤抗原特異性的自體擴(kuò)增TIL（NeoTIL）。雖然這項(xiàng)研究是最近才開始的（2021年），但在嚴(yán)重預(yù)治療的腫瘤患者中，在晚期轉(zhuǎn)移性疾病的情況下，它是非常有希望的。

癌癥疫苗和CAR－T細(xì)胞治療

長期以來，癌癥疫苗一直是人類治愈癌癥的希望之一。然而，即使在同一類型的腫瘤中，由于抗原性可變和顯著的突變負(fù)荷，開發(fā)高效的癌癥疫苗仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。

DC疫苗最近在40名接受放療和手術(shù)的EC患者的隨機(jī)研究中進(jìn)行了測試。與僅接受放療和手術(shù)治療的患者相比，疫苗實(shí)驗(yàn)組不僅顯示出顯著增強(qiáng)的免疫應(yīng)答（更高的循環(huán)IL－2、IL－12和INF－γ，以及CD8＋細(xì)胞毒性細(xì)胞），而且2年生存率也更好。

類似地，由腫瘤裂解物中提取的抗原制成的肽疫苗旨在刺激和激活宿主的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，增強(qiáng)天然抗腫瘤活性。最近的數(shù)據(jù)表明，術(shù)前使用肽疫苗（如NY－ESO－1、S－588410、其他多肽疫苗）治療的ESCC患者的免疫反應(yīng)顯著增強(qiáng)，且具有可接受的安全性。目前正在進(jìn)行的幾項(xiàng)試驗(yàn)正在評估ESCC佐劑和轉(zhuǎn)移環(huán)境中的肽疫苗（NTC01697527，NCT00995358）。

CAR T細(xì)胞療法是另一種有效的免疫治療方法，旨在通過基因工程自然殺傷T細(xì)胞來靶向特定的腫瘤抗原。雖然在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中已經(jīng)顯示出了有希望的結(jié)果，但在實(shí)體瘤環(huán)境中的效果仍有待觀察。

小結(jié)

食管癌治療目前已進(jìn)入了一個(gè)新時(shí)代，免疫治療藥物越來越多地被用來補(bǔ)充甚至取代經(jīng)典的細(xì)胞毒性藥物。免疫治療是一個(gè)復(fù)雜、迷人且可能改變臨床實(shí)踐的癌癥研究領(lǐng)域，新型療法呈指數(shù)級增長（免疫檢查點(diǎn)抑制劑、過繼性TIL、癌癥疫苗、CAR－T細(xì)胞療法）。

總之，目前EC的腫瘤免疫治療的前景非�？春�。在未來幾年，隨著更多的臨床試驗(yàn)提供大量令人振奮的數(shù)據(jù)，有望為食管癌患者提供更好的治療選擇和預(yù)后改善。

參考文獻(xiàn)：

1． Immunotherapy for Esophageal Cancer：State－of－the Art in 2021． Cancers （Basel）． 2022 Feb； 14（3）： 554．

       原文標(biāo)題 : 2021食管癌的免疫治療最新進(jìn)展