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前言

腺苷（ADO）是一種無所不在、代謝迅速的嘌呤核苷，生理半衰期僅為幾秒鐘。因此，體內(nèi)循環(huán)ADO的濃度很難測(cè)量。據(jù)報(bào)道，細(xì)胞外ADO（eADO）的生理濃度在納摩爾水平，但在病理?xiàng)l件下，它們可能高達(dá)100mM。鑒于ADO的不穩(wěn)定性，它主要通過自分泌和旁分泌信號(hào)發(fā)揮作用。它參與細(xì)胞能量轉(zhuǎn)移，因?yàn)樗�是形成二磷酸腺苷（ADP）和三磷酸腺苷（ATP）的基礎(chǔ)。此外，它在各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中發(fā)揮重要作用，是形成環(huán)磷酸腺苷（cAMP）等信號(hào)分子的一個(gè)組成部分。        

eADO的主要來源是ATP分子，ATP被幾種細(xì)胞類型的一系列膜定位酶水解為ADO，尤其是胞外核苷酸三磷酸二磷酸水解酶1（CD39）、胞外－5′－核苷酸酶（CD73）、外核焦磷酸酶／磷酸二酯酶（ENPP）和前列腺酸性磷酸酶（PAP）。eADO的產(chǎn)生也可能通過內(nèi)在代謝途徑進(jìn)行，主要涉及腺苷激酶（ADK）、S－腺苷同型半胱氨酸水解酶（SAHH）、細(xì)胞質(zhì)5′－核苷酸酶－I（cN－I）和細(xì)胞表面環(huán)ADP核糖水解酶（CD38）的NAD＋補(bǔ)救途徑。

從最初的炎癥／局部組織損傷到癌前生態(tài)位和已發(fā)展的腫瘤，腺苷過量產(chǎn)生發(fā)生在腫瘤發(fā)生的所有階段，使腺苷能途徑成為一個(gè)有吸引力但具有挑戰(zhàn)性的治療靶點(diǎn)。目前，免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域的許多研究都集中在恢復(fù)免疫監(jiān)測(cè)上，主要是通過單藥或聯(lián)合用藥阻斷腫瘤微環(huán)境（TME）中的腺苷產(chǎn)生酶和免疫細(xì)胞上的腺苷受體。

癌癥中腺苷的協(xié)調(diào)作用

來自細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的信號(hào)除了在細(xì)胞間通訊中的作用外，還相互影響健康的組織結(jié)構(gòu)和相關(guān)的組織特異性功能，這個(gè)過程被稱為雙向組織微環(huán)境動(dòng)態(tài)相互作用。在癌前生態(tài)位發(fā)生初始轉(zhuǎn)化后，隨著突變的積累，分子異質(zhì)性增加，這就造成了代謝相互作用的異質(zhì)性。TME內(nèi)所有類型的細(xì)胞都面臨著一些挑戰(zhàn)，包括間質(zhì)壓力升高、對(duì)氧氣和營養(yǎng)素的需求增加、供應(yīng)輸送受損以及代謝產(chǎn)物清除效率低下。反過來，TME內(nèi)細(xì)胞代謝的變化可能以支持腫瘤維持和加速TME重塑的方式指導(dǎo)與ECM的相互作用。

已經(jīng)證明，嘌呤釋放到細(xì)胞外環(huán)境在細(xì)胞間通訊中起著重要作用。在TME中，組織損傷或化療導(dǎo)致的死亡癌細(xì)胞的免疫原性通過ATP水解為ADO而被中和。此外，不僅癌細(xì)胞釋放eADO以維持特定的免疫抑制表型，事實(shí)上，TME內(nèi)Treg細(xì)胞提供ATP分子和CD39／CD73胞外酶來維持富含ADO的TME，進(jìn)而通過A2AR觸發(fā)相鄰效應(yīng)細(xì)胞的免疫抑制。

在浸潤性中性粒細(xì)胞中觀察到另一個(gè)有趣的正反饋回路，通過缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF－1α）依賴機(jī)制抑制ENT表達(dá)，確保細(xì)胞外空間保持高水平的ADO。此外，TME中存在大量癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF），在結(jié)直腸癌中，CAF通過A2BR刺激驅(qū)動(dòng)CD73的高表達(dá)，維持TME中ADO濃度的升高。這些結(jié)果表明，在癌癥中腺苷途徑被TME劫持，TME中的所有細(xì)胞類型（癌癥、基質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞）都通過AR依賴和獨(dú)立途徑受ADO影響。因此，在生理?xiàng)l件下用于減輕免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)和防止組織損傷的ADO最終成為支持無限制腫瘤生長的成分。

靶向腺苷途徑的免疫治療策略

近年來，針對(duì)腺苷途徑成分的臨床試驗(yàn)數(shù)量有所增加，但大多數(shù)試驗(yàn)仍處于開發(fā)的早期階段。目前包括諾華、AZ、禮來、BMS、羅氏等在內(nèi)的各大藥企均積極布局著腺苷途徑的藥物研發(fā)，尚處于臨床階段，沒有獲批上市的藥物，進(jìn)展最快的藥物研發(fā)為臨床II期。

TTX－030是TizonaTherapeutics開發(fā)的靶向CD39的單克隆抗體。兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)NCT03884556和NCT04306900分別發(fā)布于2019年3月和2020年3月，旨在研究其安全性和初步療效，作為單一療法和與經(jīng)批準(zhǔn)的抗PD－1免疫療法（Pembrolizumab／Budigalimab）或標(biāo)準(zhǔn)化療（多西紫杉醇、紫杉醇和吉西他濱）聯(lián)合使用。同樣，Innate公司最近開發(fā)了一種CD39阻斷抗體（IPH520），并開始臨床試驗(yàn)（NCT04261075），作為單一療法和與抗PD－L1（Durvalumab）或抗CD73（Oleclumab）聯(lián)合應(yīng)用。

來源bioseedin柏思薈

國內(nèi)藥企也在積極布局該領(lǐng)域的藥物研發(fā)，康方生物、復(fù)宏漢霖、天境生物研發(fā)的靶向CD73抗體已經(jīng)在臨床I期，恒瑞和基石研發(fā)的A2AR拮抗劑藥物也于去年進(jìn)入臨床I期。科望醫(yī)藥研發(fā)的靶向CD39藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床前研發(fā)階段，在動(dòng)物體內(nèi)藥效實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)了很強(qiáng)的抑制腫瘤生長的功能，百濟(jì)神州、再極醫(yī)藥在積極開發(fā)A2aR拮抗劑，已經(jīng)有相關(guān)專利申請(qǐng)。

靶向腺苷途徑的挑戰(zhàn)

由于腺苷信號(hào)途徑的復(fù)雜性，靶向腺苷療法存在一些潛在的局限性和挑戰(zhàn)。

受體相關(guān)限制

AR屬于A類GPCR，主要由與細(xì)胞外結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合的配體調(diào)節(jié)。AR信號(hào)的復(fù)雜性帶來了一些限制，必須克服這些限制才能開發(fā)出有效的治療方法。此外，AR認(rèn)知的一個(gè)基本障礙是缺乏A2BR和A3R晶體結(jié)構(gòu)，無法加深我們對(duì)A2BR和A3R構(gòu)象動(dòng)力學(xué)的理解。

ARs通常由小分子進(jìn)行藥理學(xué)調(diào)節(jié)，多靶點(diǎn)的參與是小分子存在的一個(gè)缺點(diǎn)。例如，選擇性A2BR激動(dòng)劑BAY 60－6583最近被證明與另一個(gè)靶分子結(jié)合，獨(dú)立于A2BR上調(diào)CAR－T細(xì)胞活性。因此，如果不仔細(xì)評(píng)估，就不能排除ADO類似物可能具有多個(gè)目標(biāo)的可能性。

實(shí)際環(huán)境的限制

在癌癥中靶向腺苷途徑可能是雙向的。目前流行的觀點(diǎn)認(rèn)為CD73表達(dá)增加與不良臨床結(jié)果有關(guān)；因此，一些針對(duì)CD73的抗癌治療正在進(jìn)行。然而，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)CD73的缺失對(duì)子宮內(nèi)膜腫瘤的進(jìn)展至關(guān)重要，CD73在子宮內(nèi)膜癌中TGF－β1的腫瘤抑制活性中起著關(guān)鍵作用。必須注意的是，盡管阻斷CD73可能對(duì)某些腫瘤有益，但它可能有助于加速其他腫瘤的進(jìn)展。

ADO降解酶ADA和PNP可能會(huì)改變ADO消耗和利用的平衡，可能是未來抗癌治療的目標(biāo)。然而，ADO脫氨基產(chǎn)物肌苷是一種AR激動(dòng)劑，其半衰期比ADO長，并通過激活A(yù)3R和A2AR在小鼠體內(nèi)發(fā)揮抗炎作用。因此，雖然通過代謝消除eADO可能導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，但其后果仍可能損害TME中的免疫細(xì)胞反應(yīng)。

小結(jié)

盡管ICI療法在腫瘤免疫治療中顯示出強(qiáng)勁的療效，但只有約30％的患者對(duì)ICI有響應(yīng)，這表明有相當(dāng)一部分患者無法產(chǎn)生保護(hù)性或有益的反應(yīng)。ICI治療后與免疫抑制相關(guān)的機(jī)制之一可能是死亡的腫瘤細(xì)胞，由于腺苷釋放而導(dǎo)致免疫抑制。

因此，將ICI與經(jīng)典化療和／或CD73和CD39阻斷劑相結(jié)合，可能提高治療的療效。此外， CAR－T技術(shù)作為抗腫瘤的新興手段，T細(xì)胞可以選擇性地被改造成缺乏CD73／CD39或腺苷受體，從而改善其抗腫瘤效應(yīng)器功能�？傊�，由于其在不同類型腫瘤中的上調(diào)表達(dá)以及對(duì)腫瘤免疫的廣泛調(diào)節(jié)作用，靶向腺苷途徑目前是免疫腫瘤學(xué)中最有前景的方法之一。

參考文獻(xiàn)：

1．CD39 Regulation and Functions in T Cells． IntJ Mol Sci． 2021 Aug； 22（15）： 8068．

2． Current Adenosinergic Therapies： What DoCancer Cells Stand to Gain and Lose？ Int J Mol Sci． 2021 Nov； 22（22）：12569．  

       原文標(biāo)題 : 靶向腺苷途徑的腫瘤免疫治療