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前言

糖基化是一種復(fù)雜的翻譯后修飾形式，影響50％以上的細(xì)胞蛋白質(zhì)，是許多真核生物過(guò)程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。異常糖基化是許多癌癥的共同特征，在腫瘤發(fā)展的所有階段都起著至關(guān)重要的作用。糖基化可調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展，控制多種生理病理過(guò)程，如細(xì)胞－細(xì)胞粘附、細(xì)胞－基質(zhì)相互作用、上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)化、腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成。

不同的異常糖基化機(jī)制導(dǎo)致形成適合選擇性腫瘤靶向治療的腫瘤相關(guān)糖類(lèi)抗原（TACA）。最具特征的TACA包括截短的O－聚糖（Tn、TF和唾液酸Tn抗原）、神經(jīng)節(jié)苷脂（GD2、GD3、GM2、GM3、巖藻糖基－GM1）、球狀絲氨酸聚糖（globo－H、SSEA－3、SSEA－4）、Lewis抗原和聚唾液酸。

二十多年來(lái)，這些TACA在癌癥免疫治療策略中顯示出潛在的應(yīng)用價(jià)值。聚糖可以作為開(kāi)發(fā)新型臨床生物標(biāo)記物的來(lái)源，為治療干預(yù)提供一系列特定靶點(diǎn)。同時(shí)，TACA可以通過(guò)與聚糖結(jié)合受體（如SIGLECs、MGL、DC－SIGN）的相互作用與抗原呈遞細(xì)胞相互作用，從而誘導(dǎo)免疫抑制信號(hào)。

涉及TACA的治療方法多種多樣，包括疫苗誘導(dǎo)的主動(dòng)免疫，以及基因工程開(kāi)發(fā)的單克隆抗體。最近，包括用于抗TACA的雙特異性抗體和嵌合抗原受體T（CAR－T）細(xì)胞，已經(jīng)在臨床進(jìn)行評(píng)估，并且取得了令人矚目的進(jìn)展。

靶向鞘糖脂

鞘糖脂（GSL）由神經(jīng)酰胺骨架通過(guò)β－糖苷鍵與聚糖部分共價(jià)連接而形成的一組異質(zhì)膜脂組成。GSL是細(xì)胞膜的普遍成分，在動(dòng)物細(xì)胞表面尤其豐富，在分子信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞粘附和運(yùn)動(dòng)中發(fā)揮重要作用。在脊椎動(dòng)物組織中，它們被細(xì)分為三個(gè)主要系列：球狀、神經(jīng)節(jié)和新動(dòng)脈炎系列。

以TACA為特征的主要GSL包括Globo H、SSEA－3和SSEA－4，以及含有唾液酸的鞘糖脂，如神經(jīng)節(jié)苷脂GD2、GD3、GM2、巖藻糖基GM1和Neu5GCM3。這些GSL可以通過(guò)控制細(xì)胞粘附、運(yùn)動(dòng)和生長(zhǎng)、上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)移以及耐藥性來(lái)影響癌癥的進(jìn)展。

GD2

神經(jīng)節(jié)苷脂GD2是一種含N－乙酰神經(jīng)氨酸的糖脂抗原，由5個(gè)單糖組成，通過(guò)神經(jīng)酰胺脂質(zhì)錨定在質(zhì)膜的脂質(zhì)雙層上。

正常組織中GD2的表達(dá)水平較低，但在神經(jīng)母細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、膠質(zhì)瘤和肉瘤等各種類(lèi)型的癌癥中，這種弱免疫原性抗原的表達(dá)可達(dá)到每細(xì)胞107個(gè)分子。此外，GD2已被發(fā)現(xiàn)是乳腺癌干細(xì)胞的潛在生物標(biāo)志物。GD2可誘導(dǎo)酪氨酸磷酸化，激活多種激酶途徑，導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力增強(qiáng)。

幾種抗GD2單克隆抗體已在臨床實(shí)踐中成功測(cè)試，包括ch 14．18（NCT00026312）、hu 14．18和hu3F8。Dinutuximab（Unituxin?）， 2015年被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于高危兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療，與GM－CSF、IL－2和13－順式維甲酸聯(lián)合使用。2020年，F(xiàn)DA根據(jù)兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT03363373和NCT01757626）的總結(jié)果，加速批準(zhǔn)人源化單抗Hu3F8（Naxitamab，DANYELZA?）與GM－CSF聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性或難治性骨或骨髓高風(fēng)險(xiǎn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤。

以GD2為靶點(diǎn)的BsAbs在抗癌治療中前景廣闊。其中一些結(jié)合抗GD2和抗免疫細(xì)胞受體的BSAb包括7A4－mAb／FcγRI、5F11－scFV ／CD3、hu3F8－scFV／CD3和hu3F8－mAb／CD3。其中一些BSAb在神經(jīng)母細(xì)胞瘤模型中也顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤反應(yīng)，目前正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。一項(xiàng)I／II期試驗(yàn)正在評(píng)估hu3F8－CD3在復(fù)發(fā)難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤、骨肉瘤和其他表達(dá)GD2的實(shí)體瘤（NCT03860207）中的毒性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性，而另一項(xiàng)多中心試驗(yàn)正在評(píng)估其在小細(xì)胞肺癌（SCLC）中的作用（NCT04750239）。

關(guān)于GD2的腫瘤疫苗，在一項(xiàng)I期試驗(yàn)中，首次在高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者中評(píng)估了一種含有與KLH相連的GD2和GD3的二價(jià)疫苗，該疫苗以O(shè)PT－821為佐劑。15名患者中有12名出現(xiàn)了響應(yīng)，10名患者中有6名記錄了微小殘留病灶（MRD）的消失；此外，一項(xiàng)規(guī)模更大的II期試驗(yàn)（NCT00911560）目前顯示出強(qiáng)大的抗體反應(yīng)，更高的抗GD2抗體滴度與更高的存活率相關(guān)。然而，在轉(zhuǎn)移性肉瘤患者中評(píng)估了一種含有GM2、GD2和GD3的三價(jià)疫苗，主要誘導(dǎo)IgM應(yīng)答，沒(méi)有觀察到臨床益處（NCT01141491）。

GD3

GD3是另一種在神經(jīng)外胚層起源的癌癥中合高表達(dá)的雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂。GD3被認(rèn)為是腫瘤中神經(jīng)外胚層起源的標(biāo)志物，人們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了幾種單克隆抗體，例如R24、2B2、IF4、MG－21和K641。已經(jīng)使用R24單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，顯示出不同的臨床反應(yīng)率。PF－06688992是一種以人源R24為基礎(chǔ)的ADC，在III－IV期黑色素瘤患者中進(jìn)行了一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)（NCT03159117），結(jié)果待公布。另一種對(duì)GD3具有高親和力的單克隆抗體ecromeximab，在臨床前和I期研究中，證明了安全性，然而，在隨后對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤進(jìn)行的一項(xiàng)II期研究中（NCT00679289），將ecromeximab與高劑量IFN－α2聯(lián)合，盡管總體耐受性良好且免疫原性較低，但這種組合的臨床益處有限。

關(guān)于疫苗策略，人們開(kāi)發(fā)了針對(duì)具有良好特性的抗R24的獨(dú)特型單克隆抗體（BEC2），并證實(shí)BEC2可以模擬GD3神經(jīng)節(jié)苷脂，并在兔子體內(nèi)誘導(dǎo)抗GD3 IgG。1999年，研究評(píng)估了BEC2／BCG作為SCLC患者的輔助治療，并且獲得了更好的生存率（NCT00037713）。然而，后來(lái)在SCLC患者中進(jìn)行的兩項(xiàng)III期研究（NCT00006352；NCT00003279），未能證明治療組的生存率、無(wú)進(jìn)展生存率或生活質(zhì)量的改善。

巖藻糖基－GM1

神經(jīng)節(jié)苷脂巖藻糖基－GM1（FucGM1）是一種腫瘤相關(guān)抗原，在大部分人類(lèi)小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)，但在大多數(shù)正常成人組織中缺失，使FucGM1成為一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。

最近，一種新的非巖藻糖基化全人源IgG1抗體（BMS－986012）被開(kāi)發(fā)出來(lái)，該抗體對(duì)FucGM1具有特異性。BMS－986012在I／II期臨床試驗(yàn)（NCT02815592）中作為廣泛期SCLC患者的一線治療進(jìn)行了評(píng)估。另一項(xiàng)評(píng)估BMS－986012單藥或與nivolumab聯(lián)合治療復(fù)發(fā)／難治性小細(xì)胞肺癌患者的I／II期研究（NCT02247349）的初步結(jié)果表明，這種單克隆抗體具有良好的耐受性，并在一些患者中顯示出抗腫瘤活性。最后，一項(xiàng)正在進(jìn)行的II期研究正在評(píng)估BMS－986012聯(lián)合卡鉑、足葉乙甙和nivolumab是否能夠提高新診斷的廣泛期SCLC 患者的總體生存率（NCT04702880）。

GM3

神經(jīng)節(jié)苷脂GM3廣泛分布于幾乎所有類(lèi)型的動(dòng)物細(xì)胞中，并在幾種人類(lèi)癌癥中過(guò)表達(dá)，如黑色素瘤、肺癌和腦癌。已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種GM3（Neu5Gc）靶向抗體，最具特征的是小鼠IgG1 單抗14F7及其人源化后的14F7hT。14F7hT在實(shí)體小鼠骨髓瘤模型以及SKOV3人卵巢癌和Lewis肺癌小鼠腫瘤中顯示出有效的體內(nèi)抗腫瘤活性。

疫苗開(kāi)發(fā)的一個(gè)策略是用包含GM3的腦膜炎奈瑟菌的疏水性外膜蛋白，形成小尺寸蛋白脂質(zhì)體（VSSP）（GlycoVaxGM3－NeuGcGM3／VSSP）。據(jù)報(bào)道，這種疫苗安全且具有免疫原性。在黑色素瘤患者中，GlycoVaxGM3疫苗提高了一線化療后轉(zhuǎn)移患者的總體生存率。轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者也評(píng)估了GlycoVaxGM3的臨床療效，接種疫苗的患者的總生存率更高。

此外，抗獨(dú)特型疫苗Racotumomab（Vaxira?）取得了有希望的結(jié)果，該疫苗模擬神經(jīng)節(jié)苷脂GM3。在一項(xiàng)表達(dá)N－糖基化神經(jīng)節(jié)苷脂的癌癥兒童患者中進(jìn)行了Racotumomab的I期臨床試驗(yàn)（NCT01598454），證實(shí)了其良好的安全性，且大多數(shù)患者引發(fā)了免疫反應(yīng)。目前，正在對(duì)高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行II期試驗(yàn)（NCT02998983）。目前，Vaxira?已進(jìn)入市場(chǎng)，是第一種經(jīng)批準(zhǔn)的抗獨(dú)特型疫苗（在阿根廷和古巴），作為晚期NSCLC治療的活性免疫治療劑。研究發(fā)現(xiàn)，Racotumomab疫苗誘導(dǎo)的抗GM3抗體可介導(dǎo)NSCLC患者針對(duì)腫瘤細(xì)胞的抗原特異性ADCC反應(yīng)。同樣，在使用Vaxira?治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生IFN－γ的免疫反應(yīng)。

Globo系列

Globo系列的GSL，如階段特異性胚胎抗原3（SSEA－3）、SSEA－4和globo－H，在多能干細(xì)胞和癌細(xì)胞上特異性表達(dá)。其中，最常見(jiàn)的癌癥相關(guān)抗原是Globo－H神經(jīng)酰胺（GHCer），它在幾種癌癥中過(guò)表達(dá)，包括乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌和前列腺癌。

乳腺癌的GHCer靶向免疫治療已經(jīng)產(chǎn)生了令人鼓舞的結(jié)果，在對(duì)復(fù)發(fā)性前列腺癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行的兩項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，一種含有Globo H–KLH結(jié)合物和免疫佐劑QS－21的疫苗已經(jīng)被證明是安全的，同時(shí)還能誘導(dǎo)體液免疫反應(yīng)。目前，針對(duì)三陰性乳腺癌的全球III期試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT03562637）。

此外，一種新的抗體偶聯(lián)藥物（OBI－999）來(lái)源于一種抗Globo－H單抗，與MMAE偶聯(lián)，在不同的動(dòng)物模型中表現(xiàn)出良好的腫瘤抑制作用。目前正在進(jìn)行兩項(xiàng)I／II期臨床試驗(yàn)，評(píng)估抗Globo－H單抗OBI－888在多發(fā)性晚期和轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤（NCT03573544）中的安全性、藥效學(xué)和治療活性，以及ADC OBI－999在晚期實(shí)體瘤（NCT04084366）中的安全性、藥效學(xué)和治療活性。

靶向粘蛋白型O－聚糖抗原

簡(jiǎn)單的粘蛋白型O－糖基化TACA，如Tn抗原（CD175）、TF抗原（CD176）和唾液酸Tn抗原（STn，CD175s），是抗腫瘤治療的非常有吸引力的靶點(diǎn)，因?yàn)樗鼈冊(cè)诖蠖鄶?shù)癌癥中檢測(cè)到，而在健康組織中通常不存在。

Tn抗原

使用不同的免疫策略產(chǎn)生了幾種識(shí)別Tn抗原的單克隆抗體，如PankoMab、5E5、KM3413、和6C5等。PankoMab和5E5特異性識(shí)別Tn－MUC1肽，而6C5特異性識(shí)別dysadherin／FXYD5中的Tn肽表位。PankoMab GEX? 是一種源于PankoMab的完全人源化抗體，通過(guò)糖工程實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)Fc介導(dǎo)的抗腫瘤活性。對(duì)晚期實(shí)體瘤（主要是結(jié)腸癌和卵巢癌）患者進(jìn)行的一期臨床試驗(yàn)（NCT01222624）表明，該藥物安全且耐受性良好。在卵巢癌患者中取得了有希望的初步療效后，對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者進(jìn)行了II期研究（NCT01899599），以評(píng)估PankoMab GEX?對(duì)比安慰劑在維持化療后反應(yīng)方面的療效。然而，這項(xiàng)研究未能證明無(wú)進(jìn)展生存率的改善。另一項(xiàng)實(shí)體瘤I期試驗(yàn)（NCT03360734）評(píng)估了PankoMabGEX?與抗EGFR抗體的聯(lián)合，證明了其在結(jié)直腸癌（CRC）和非小細(xì)胞肺癌患者中的可行性和抗腫瘤活性。

唾液酸Tn抗原

STn通常與Tn共表達(dá)，STn的異常表達(dá)與O－糖基化機(jī)制的失調(diào)有關(guān)，包括Cosmc和STn合成酶（ST6GalNAc－I）的不平衡表達(dá)，導(dǎo)致更具攻擊性的癌細(xì)胞行為，減少細(xì)胞－細(xì)胞聚集，增加腫瘤生長(zhǎng)、細(xì)胞外基質(zhì)粘附、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移。

靶向sTn的人源化單克隆抗體（huCC49）已在I／II期放射免疫治療臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果令人鼓舞。177Lu－CC49腹腔內(nèi)放射免疫治療耐受性良好，似乎對(duì)腹腔化療耐藥的卵巢癌具有抗腫瘤活性。在一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，與之前單獨(dú)進(jìn)行的131I－CC49 II期試驗(yàn)相比，131I－CC49聯(lián)合IFN對(duì)激素耐藥的轉(zhuǎn)移性前列腺癌的放射免疫治療增強(qiáng)了腫瘤攝取和抗腫瘤效果。由于血漿循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)，具有劑量限制性的骨髓毒性，大多數(shù)患者都觀察到HAMA反應(yīng)。為了改善這些問(wèn)題，開(kāi)發(fā)了一種CH2結(jié)構(gòu)域刪除的人源化CC49（HuCC49ΔCH2）。最近，在卵巢癌放射免疫治療的小鼠模型中，觀察到腫瘤生長(zhǎng)以劑量依賴(lài)性的方式顯著減少，沒(méi)有明顯的靶外毒性。此外，抗STn單抗SF3－MMAE抗體偶聯(lián)藥物在表達(dá)STn的乳腺癌和結(jié)腸癌異種移植癌模型中顯示出顯著的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用，沒(méi)有明顯的毒性。

疫苗方面， STn靶向疫苗（Theratope）在小鼠乳腺癌模型中，誘導(dǎo)了有效的抗體反應(yīng)，延遲腫瘤生長(zhǎng)。然而，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的大型III期臨床試驗(yàn)（NCT00003638）中，未觀察到治療方案的總體益處，同時(shí)接受內(nèi)分泌治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者（NCT00046371）中僅取得了一般的臨床療效。

TF抗原

TF在許多正常組織中含量相對(duì)較低，但在癌組織中含量很高，與侵襲性、腫瘤生長(zhǎng)和高轉(zhuǎn)移潛能有關(guān)。

JAA－F11是一種特異靶向TF－α的IgG3單克隆抗體，在乳腺癌轉(zhuǎn)移模型4T1中顯示了腫瘤生長(zhǎng)抑制和肺轉(zhuǎn)移減少的效果。JAA－F11的人源化形式（hJAA－F11）在SCID小鼠的人類(lèi)乳腺癌異種移植模型中，裸抗體和ADC形式（hJAA－F11－DM1）都能抑制體內(nèi)腫瘤進(jìn)展，但目前尚未對(duì)該抗體進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

另外一種單抗（170H．82）可以結(jié)合兩種形式的TF抗原，可與乳腺癌、肺癌和結(jié)腸癌發(fā)生反應(yīng)。目前，放射性標(biāo)記m170抗體（Y90 MOAB m170）聯(lián)合環(huán)孢霉素和紫杉醇正在兩個(gè)I期臨床試驗(yàn)中，針對(duì)復(fù)發(fā)性或難治性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（NCT00009763）和激素治療無(wú)效的轉(zhuǎn)移性前列腺癌（NCT00009750）進(jìn)行測(cè)試。

關(guān)于疫苗方面，正在復(fù)發(fā)性前列腺癌患者中評(píng)估TF －KLH結(jié)合疫苗加QS21的效果（NCT00003819）。所有劑量均可誘導(dǎo)抗TF的高滴度IgM和IgG抗體。

靶向Lewis抗原

I型和II型Lewis抗原是屬于人類(lèi)組織血型系統(tǒng)的末端巖藻糖基化碳水化合物結(jié)構(gòu)，Lewis抗原及其唾液酸化形式在很大程度上與癌癥患者的疾病進(jìn)展和傳播有關(guān)，作為癌癥相關(guān)抗原，它們可能成為個(gè)性化醫(yī)療新方法的有希望的靶點(diǎn)。

作為一種治療靶點(diǎn)，唾液酸LewisA（SLeA）引起了人們的興趣，并且已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了全人源單克隆抗體，在動(dòng)物模型中表現(xiàn)出總體存活率的提高。這種名為MVT－5873的抗體與吉西他濱和nab紫杉醇聯(lián)合用于胰腺癌的評(píng)估，證明了其自身的安全性和耐受性。此外，聯(lián)合FOLFIRINOX對(duì)CA19－9陽(yáng)性惡性腫瘤進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估（NCT02672917）。另一種靶向唾液酸LewisA的抗體是FG129，它的ADC形式（DM1和DM4）在臨床前模型中顯示了有希望的結(jié)果。

此外，抗LeY單克隆抗體也已被開(kāi)發(fā)并評(píng)估為潛在的癌癥治療藥物。人源化抗體hu3S193對(duì)LeY抗原顯示出高度特異性。在臨床研究中，它被證明是安全的，具有很強(qiáng)的針對(duì)腫瘤的抗腫瘤活性（NCT00084799）。然而，在婦科癌癥的II期研究（NCT00617773）中，hu3S193的臨床益處顯示不大。最近，一種針對(duì)LeY和CD3（m3s193 BsAb）的新型雙特異性抗體被開(kāi)發(fā)出來(lái)，該抗體在胃癌動(dòng)物模型中顯示出強(qiáng)大的T細(xì)胞募集和抗腫瘤活性，并顯示出對(duì)胃癌治療的潛在價(jià)值。另一種抗LeY特異性單克隆抗體BR96，其與阿霉素的ADC形式（SGN－15）在與多西他賽聯(lián)合治療NSCLC的臨床試驗(yàn)（NCT00051571）中進(jìn)行了評(píng)估，證明了其在二線和三線治療中的安全性和適用性。相比之下，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，其臨床抗腫瘤活性有限。

考慮到疫苗策略，SLeA可能是一個(gè)有趣的候選者，因?yàn)樗�在幾種上皮性惡性腫瘤中高表達(dá)，但在對(duì)應(yīng)的正常組織中沒(méi)有檢測(cè)到。SLeA－KLH疫苗在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的初步研究（NCT00470574）中進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果證實(shí)了該產(chǎn)品的安全性和免疫原性。

靶向聚唾液酸

聚糖修飾過(guò)程將單體唾液酸實(shí)體連接到聚糖樹(shù)的非還原端，形成聚唾液酸尾（PSA）。雖然PSA在大多數(shù)成人組織中幾乎不存在，但在一些惡性腫瘤的進(jìn)展過(guò)程中，如神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、喉鱗狀細(xì)胞癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌中有表達(dá)。PSA最重要的物理特性是其抗粘附作用，有利于侵襲和轉(zhuǎn)移，此外，過(guò)PSA與抑制性siglec的相互作用促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。

目前，人們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出幾種高度特異性的單克隆抗體：MY．1E12、OL．28［、MAB735。然而，尚未進(jìn)行癌癥治療的臨床試驗(yàn)�？紤]到疫苗，在小細(xì)胞肺癌患者中使用N－丙�；疨SA－KLH結(jié)合物加免疫佐劑QS21進(jìn)行了臨床驗(yàn)證（NCT00004249），證明是安全的，并且能夠誘導(dǎo)高滴度抗體反應(yīng)，其中10μg是最佳免疫原性劑量。根據(jù)這些結(jié)果，N－丙�；疨SA被納入五價(jià)疫苗，該疫苗包括在小細(xì)胞肺癌中過(guò)度表達(dá)的四種其他糖脂（NCT01349647）

CAR－T細(xì)胞治療

CAR－T細(xì)胞以不依賴(lài)MHC的方式將抗體的特異性與T細(xì)胞的細(xì)胞溶解能力結(jié)合起來(lái)。通過(guò)這種方式，一些TACA已被證明對(duì)抗腫瘤CAR－T細(xì)胞治療具有潛在應(yīng)用價(jià)值，最顯著的進(jìn)展包括抗GD2、抗MUC1／MUC1－Tn和抗STn CAR－T治療。

靶向GD2的CAR－T細(xì)胞

由于GD2在實(shí)體瘤， 特別是神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的高表達(dá)和重要性，抗GD2－CAR－T細(xì)胞免疫治療已被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤臨床研究，下表列出了近5年GD2－CAR－T的臨床實(shí)驗(yàn)：

為了進(jìn)一步維持GD2－CAR T細(xì)胞的存活，額外的刺激分子如白細(xì)胞介素－15（IL15）被納入到CAR結(jié)構(gòu)中。包含IL－15的GD2－CAR．15 T細(xì)胞在控制腫瘤生長(zhǎng)方面更有效，總輸注的T細(xì)胞數(shù)較少，并且在再激發(fā)實(shí)驗(yàn)后提高存活率。GD2 CAR．15 T細(xì)胞的進(jìn)一步臨床試驗(yàn)（NCT03294954）正在進(jìn)行中。

為了提高CAR－T細(xì)胞治療的安全性，一種方法是建立可誘導(dǎo)的自殺基因。誘導(dǎo)型半胱氨酸蛋白酶9（iCasp9）自殺基因被整合到GD2－CAR－T細(xì)胞的CAR中。iCasp9在基礎(chǔ)表達(dá)水平?jīng)]有毒性，小分子二聚體藥物誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)iCasp9，導(dǎo)致轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞迅速發(fā)生凋亡。表達(dá)CAR的活化細(xì)胞被優(yōu)先殺死，提供了一個(gè)安全開(kāi)關(guān)。

靶向MUC1／MUC1－Tn的CAR－T細(xì)胞

以MUC1／MUC1－Tn為靶點(diǎn)的CAR－T細(xì)胞策略在使用不同體內(nèi)癌癥模型的臨床前研究中已顯示出令人鼓舞的結(jié)果。

在臨床方面，使用兩種不同結(jié)構(gòu)的抗MUC1 CAR－T細(xì)胞進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)在轉(zhuǎn)移性精囊癌患者中顯示初步的藥效和安全性。此外，在NSCLC（NCT03525782）中評(píng)估了具有相同特異性但PD－1 KO的CAR－T，結(jié)果證明該治療安全且耐受性良好。目前，正在進(jìn)行臨床評(píng)估的另一個(gè)MUC1 CAR－T是huMNC2－CAR44（NCT04020575）。

此外，一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)（NCT04025216）正在評(píng)估實(shí)體瘤（三陰性乳腺癌、上皮性卵巢癌、胰腺癌和非小細(xì)胞肺癌）和TnMUC1陽(yáng)性多發(fā)性骨髓瘤的TnMUC1 CAR－T療法，療效有待評(píng)估。最后，構(gòu)建了第三代靶向MUC1的CAR－T細(xì)胞，以及多種其他靶向（PSCA、TGF－β、HER2、間皮素、LeY、GPC3、AXL、EGFR、Claudin18．2或B7－H3），這是一個(gè)有趣的策略，有助于克服癌癥異質(zhì)性，目前正在進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT03198052）中對(duì)肺癌進(jìn)行評(píng)估。

靶向STn的CAR－T細(xì)胞

靶向STn 的CAR－T細(xì)胞在體外和小鼠異種移植模型中顯示出抗腫瘤活性。2017年，第一批sTn CAR－T細(xì)胞治療實(shí)體瘤報(bào)告了人類(lèi)臨床試驗(yàn)結(jié)果，共報(bào)告了兩項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)，這兩項(xiàng)研究使用第一代CAR－T細(xì)胞靶向轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的STn，但兩項(xiàng)研究均未觀察到臨床反應(yīng)。

小結(jié)

癌細(xì)胞中表達(dá)的聚糖模式對(duì)腫瘤行為有顯著影響，TACA在多種癌細(xì)胞上的過(guò)表達(dá)使其成為免疫治療發(fā)展的一個(gè)有吸引力的目標(biāo)。目前，已有多種靶向TACA的抗體、ADC、CAR－T和BsAb進(jìn)入臨床階段，與其它抗腫瘤策略協(xié)同作用，展現(xiàn)出強(qiáng)勁的治療潛力。

參考文獻(xiàn)：

1． TargetingTumor Glycans for Cancer Therapy： Successes， Limitations， and Perspectives． Cancers（Basel）． 2022 Feb； 14（3）： 645．

2． Recent advances in tumor associated carbohydrate antigen based chimeric antigenreceptor T cells and bispecific antibodies for anti－cancer immunotherapy． SeminImmunol． 2020 February ； 47： 101390

3． Immunotherapeutic Strategies for Neuroblastoma： Present， Past and Future． Vaccines 2021，9， 43．

       原文標(biāo)題 : 腫瘤聚糖靶向治療的研究進(jìn)展