抗體偶聯(lián)藥物（ADC）

另一種提高治療指數(shù)的方法是使用抗體偶聯(lián)藥物。通過將細(xì)胞毒性有效載荷直接連接到靶向抗體，ADC被設(shè)計(jì)為可擴(kuò)展傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物的治療窗口。

目前，已有多個(gè)此類藥物開始在臨床上得到應(yīng)用。例如，ADC藥物trastuzumab deruxtecan（DS8201）是由與細(xì)胞毒性拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑deruxtecan偶聯(lián)到抗HER2抗體曲妥珠單抗組成。這種藥物在HER2驅(qū)動(dòng)的癌癥中表現(xiàn)出前所未有的活性，包括HER2＋的乳腺癌和胃癌，以及在HER2低表達(dá)的乳腺癌中也具有很好的活性，而在這類病人， HER2靶向治療在很大程度上往往是無效的。確定適合ADC開發(fā)的腫瘤特異性靶點(diǎn)并優(yōu)化這些工程藥物的安全性將是其進(jìn)一步開發(fā)和利用的關(guān)鍵。

變構(gòu)抑制劑

傳統(tǒng)上，大多數(shù)小分子抑制劑都以ATP結(jié)合位點(diǎn)為靶點(diǎn)。最近，基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)、具有動(dòng)態(tài)模擬的計(jì)算化學(xué)以及高通量藥物篩選方法的進(jìn)展共同促成了非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的開發(fā)，這些抑制劑結(jié)合了新的變構(gòu)位點(diǎn)。

這些變構(gòu)抑制劑可克服由已驗(yàn)證靶點(diǎn)活性位點(diǎn)突變介導(dǎo)的靶點(diǎn)耐藥，并可抑制先前不可成藥的蛋白。例如，靶向BCR－ABL融合陽性的變構(gòu)抑制劑asciminib（ABL001）已經(jīng)進(jìn)入臨床，并在已使用多種ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑治療的頑固性耐藥AML患者中證明了藥效。另一個(gè)正在積極探索的方法是將選擇性ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和變構(gòu)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，這可能共同延緩甚至完全阻止獲得性耐藥性的發(fā)展。

變構(gòu)抑制劑也可以使治療針對(duì)以前無法靶向的目標(biāo)。例如，磷酸酶SHP2與SOS1一起在促成核苷酸交換方面發(fā)揮重要作用，使RAS在其非活性GDP結(jié)合態(tài)和激活GTP結(jié)合態(tài)之間循環(huán)。磷酸酶以前被認(rèn)為是不具吸引力的藥物靶點(diǎn)，但變構(gòu)抑制劑可以改變SHP2的構(gòu)象并消除其活性，這在臨床前動(dòng)物模型中已證明了藥效，目前，一些臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

蛋白水解靶向嵌合體（PROTACS）

另一種新出現(xiàn)的靶向關(guān)鍵癌癥驅(qū)動(dòng)因子的方法是PROTACS，這種方法通常使用雙功能分子，使目標(biāo)蛋白接近泛素連接酶，最終導(dǎo)致目標(biāo)蛋白降解。

這項(xiàng)技術(shù)在癌癥治療中的應(yīng)用還處于起步階段，與關(guān)鍵癌基因的變構(gòu)抑制劑一樣，這種技術(shù)可能會(huì)克服由已驗(yàn)證靶點(diǎn)活性位點(diǎn)突變介導(dǎo)的靶點(diǎn)耐藥，并可抑制先前不可成藥的蛋白。許多癌癥的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，包括轉(zhuǎn)錄因子，都不能被目前可用的治療方法靶向，要么是因?yàn)樗鼈儾辉诩?xì)胞表面表達(dá)，因此抗體無法接近，要么是因?yàn)樗鼈內(nèi)狈π》肿右种苿┛梢愿街�的結(jié)合囊。PROTACs可以克服這些挑戰(zhàn)，通過同時(shí)結(jié)合靶點(diǎn)和E3泛素連接酶來利用細(xì)胞的內(nèi)源性蛋白質(zhì)降解機(jī)制，促進(jìn)蛋白質(zhì)降解。

ARV－110是第一個(gè)進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)的藥物，它將前列腺癌患者的E3泛素連接酶與雄激素受體聯(lián)系起來（NCT03888612）。這種降低細(xì)胞蛋白水平的新方法可以有效地靶向許多以前不可治療的靶點(diǎn)。

蛋白質(zhì)復(fù)性

通過塑造蛋白質(zhì)構(gòu)象來恢復(fù)突變蛋白質(zhì)的自然功能，從而重新啟用失去的活性，目前，這類小分子藥物正在得到開發(fā)。

這一策略已經(jīng)在囊性纖維化的治療中被證明是成功的，囊性纖維化是一種非腫瘤遺傳性疾病，其特征是編碼囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白（CFTR）的基因突變導(dǎo)致粘液分泌過多。通過重新使CFTR到達(dá)細(xì)胞表面并發(fā)揮與野生型蛋白類似的功能，蛋白質(zhì)復(fù)性藥物減少了囊性纖維化的臨床后遺癥。

蛋白質(zhì)復(fù)性在癌癥中的應(yīng)用目前正在探索中，它代表了靶向突變腫瘤抑制因子的一種新方法。腫瘤抑制因子TP53的功能缺失突變是癌癥中最常見的突變。然而，目前還沒有專門針對(duì)TP53突變癌癥的治療方法，通過蛋白質(zhì)復(fù)性恢復(fù)突變體TP53活性的小分子正在研發(fā)中。除了擴(kuò)大可能的藥物靶點(diǎn)的數(shù)量外，這種方法還提供了額外的益處，比如降低了毒性。

優(yōu)化藥物的使用

為了最大限度地發(fā)揮基因組驅(qū)動(dòng)腫瘤學(xué)的優(yōu)勢(shì)，必須優(yōu)化現(xiàn)有療法的使用。合理的治療順序和開發(fā)協(xié)同和可耐受的組合，在患者治療過程中最適當(dāng)?shù)臅r(shí)間給予新的治療可能會(huì)提高療效。

盡早應(yīng)用以減少耐藥性

新的治療方法通常是在那些從現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療中獲得最大利益的疾病患者身上進(jìn)行測(cè)試。然而，使用EGFR和ALK抑制劑的經(jīng)驗(yàn)表明，在出現(xiàn)耐藥性之前，盡早應(yīng)用我們最好的藥物可能會(huì)改善療效。

使用第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療的EGFR突變NSCLC患者中，超過50％獲得EGFR T790M突變。Osimertinib是為了克服T790M突變而開發(fā)的，最初是在先前TKIs進(jìn)展的患者中進(jìn)行的。

然而，最近的證據(jù)表明，與第一代EGFR TKIs治療的患者相比，當(dāng)患者接受osimertinib作為一線治療時(shí)，有效地防止T790M介導(dǎo)的耐藥，總生存率顯著增加。因此，藥物開發(fā)模式應(yīng)該鼓勵(lì)對(duì)下一代抑制劑進(jìn)行早期患者測(cè)試。

輔助和新輔助治療

大多數(shù)精準(zhǔn)治療是針對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性癌癥患者的，這類患者的目標(biāo)往往是延長(zhǎng)生命，并不指望治愈。而恰恰相反，精準(zhǔn)治療的最大機(jī)會(huì)可能是早期疾病患者，有效的治療有可能提高治愈率。

在HER2陽性乳腺癌患者中，在化療中加入HER2單克隆抗體曲妥珠單抗可顯著提高10年生存率。輔助靶向治療也是3期BRAF V600E突變黑色素瘤和KIT表達(dá)胃腸道間質(zhì)瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，基于3期試驗(yàn)已證明了無病生存期的益處。

對(duì)于具有高應(yīng)答率的靶向治療，新輔助治療可用于將不能切除的腫瘤轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除的疾病，從而提供治愈的機(jī)會(huì)。例如，盡管larotrectinib被開發(fā)用于對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)的晚期TRK融合陽性癌癥，但新輔助larotrectinib已成功用于兒童肉瘤患者以縮小腫瘤并允許完全切除。雖然需要進(jìn)一步的研究來確定這種新輔助方法的應(yīng)用場(chǎng)合，但很明顯，早期使用有效藥物可能會(huì)顯著改善一部分患者的預(yù)后。

聯(lián)合治療

聯(lián)合治療可用于提高療效、降低毒性和／或防止耐藥性的出現(xiàn)。在BRAF V600突變型黑色素瘤中，與BRAF單獨(dú)抑制相比，BRAF和MEK聯(lián)合抑制可延長(zhǎng)生存期并降低皮膚毒性。

除了預(yù)防原發(fā)性耐藥外，合理的組合可以有效治療繼發(fā)性耐藥。隨著進(jìn)展后活檢變得越來越普遍，越來越多的報(bào)道出現(xiàn)了脫靶耐藥性。當(dāng)獲得性改變本身具有靶向性時(shí)，測(cè)序數(shù)據(jù)為同時(shí)針對(duì)主要和獲得性驅(qū)動(dòng)因素的合理治療組合提供了機(jī)會(huì)。例如，在TATTON臨床試驗(yàn)中，對(duì)獲得性MET擴(kuò)增的EGFR突變NSCLC患者聯(lián)合應(yīng)用osimertinib和MET抑制劑savolitinib治療。Savolitinib能夠恢復(fù)對(duì)osimertinib的敏感性。

小結(jié)

腫瘤的分子特征分析已經(jīng)使我們能夠開發(fā)出成功的靶向治療，造福了無數(shù)的患者。然而，分子定向研究也強(qiáng)調(diào)了預(yù)測(cè)哪些患者可能對(duì)治療作出反應(yīng)的復(fù)雜性，此外，許多基因組驅(qū)動(dòng)因素仍然“不可成藥”，或由于目前治療的耐受性而無法有效地靶向。因此，我們必須從以前的成功和失敗中吸取教訓(xùn)，以優(yōu)化藥物設(shè)計(jì)，開發(fā)創(chuàng)新的新治療方法，并且持續(xù)改進(jìn)患者與治療的匹配方式，實(shí)現(xiàn)更有效的精準(zhǔn)靶向治療，開創(chuàng)腫瘤精準(zhǔn)治療的新時(shí)代。

參考文獻(xiàn)：

1． Towards a more precise future for oncology． Cancer Cell． 2020 Apr 13； 37（4）： 431–442．

2． Blueprint for cancer research：Critical gaps and opportunities． CA Cancer J Clin． 2020 Dec 16．

       原文標(biāo)題 : 腫瘤精準(zhǔn)治療的現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)與未來