CCR4

CCR4除了是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的主要趨化因子受體，還在幾種T細(xì)胞惡性腫瘤中過表達(dá)�？笴CR4抗體Mogamulizumab最初用于治療難治性霍奇金淋巴瘤，目前在日本用于治療復(fù)發(fā)性成人T細(xì)胞白血病，并在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的III期臨床試驗(yàn)中成功提高了無進(jìn)展生存率和生活質(zhì)量。

Mogamulizumab是一種人源化單克隆抗體，具有一個(gè)去巖藻糖基化的Fc區(qū)域，以增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合，能夠通過抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）誘導(dǎo)惡性T細(xì)胞消除。

兩項(xiàng)獨(dú)立臨床試驗(yàn)表明，Mogamulizumab可單獨(dú)或與抗PD－1抗體Nivolumab聯(lián)合安全用于晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的治療。目前，還有一些其他的CCR4療法正在開發(fā)中，包括抗CCR4 CAR－T細(xì)胞，已證明其對(duì)幾種T細(xì)胞惡性腫瘤有效，以及小分子CCR4拮抗劑，能夠通過防止Treg誘導(dǎo)提高抗癌疫苗的效力。

CCR5

抗CCR5的人源化單克隆抗體leronlimab和小分子CCR5抑制劑maraviroc和vicriviroc在幾種惡性腫瘤中均顯示出有希望的結(jié)果。這三種藥物均能阻斷免疫缺陷小鼠體內(nèi)人乳腺癌異種移植物的轉(zhuǎn)移，并能增強(qiáng)DNA損傷化療藥物對(duì)細(xì)胞的殺傷作用。Maraviroc和vicriviroc還能夠在前列腺癌小鼠模型中減少全身、骨骼和大腦中的細(xì)胞轉(zhuǎn)移，而Maraviroc在結(jié)直腸癌模型中限制癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的聚集，導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)減少。

此外，maraviroc在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（MARACON）中顯示了有希望的結(jié)果，該試驗(yàn)降低了對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療無效的結(jié)直腸癌患者的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，而另外兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)分別評(píng)估了Pembrolizumab與maraviroc或Vicriviroc對(duì)難治性微衛(wèi)星穩(wěn)定結(jié)直腸癌的聯(lián)合抑制作用，結(jié)果顯示，延長(zhǎng)了疾病穩(wěn)定時(shí)間，生存率高于預(yù)期。目前正在對(duì)CCR5＋轉(zhuǎn)移性癌癥患者進(jìn)行其他臨床試驗(yàn)，以評(píng)估CCR5拮抗劑與其它藥物的組合。

CCR7

CCR7中和療法在許多臨床前模型中顯示了有希望的結(jié)果。在前列腺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌模型中，通過siRNA或miRNA沉默CCR7基因表達(dá)導(dǎo)致轉(zhuǎn)移和腫瘤生長(zhǎng)減少。抗CCR7單克隆抗體在T細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病異種移植小鼠模型中顯示出誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，并減少或避免中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的能力，而單鏈抗CCR7抗體在體外模型中成功阻止T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞通過血腦屏障。

CXCR2

CXCR2–CXCLs軸是一個(gè)重要的趨化因子，CXCR2–CXCLs軸促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的機(jī)制很多，但最顯著的是與中性粒細(xì)胞募集到TME和促進(jìn)血管生成有關(guān)。

CXCR2的中和在各種臨床前癌癥模型中顯示出了有希望的結(jié)果，通常作為聯(lián)合治療的一部分來規(guī)避化療耐藥性。在黑色素瘤模型中，CXCR2抑制劑Navarixin與MAPK抑制具有協(xié)同作用，而抑制劑SB225002改善了卵巢腫瘤模型中索拉非尼的抗血管生成治療。CXCR1和CXCR2抑制劑Reparixin與5－氟尿嘧啶聯(lián)合使用時(shí)，也能夠改善胃癌模型中的腫瘤細(xì)胞凋亡并減少腫瘤體積。AZ13381758是一種CXCR2的小分子抑制劑，與吉西他濱聯(lián)合使用時(shí)，能夠減少胰腺導(dǎo)管腺癌模型的轉(zhuǎn)移并顯著延長(zhǎng)壽命。

目前，七種CXCR2抑制劑正在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究，其中四種用于治療轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤。其中包括用于治療前列腺癌（2期）、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（1b／2期）和胰腺導(dǎo)管癌（1b／2期）的AZD5069／AZD9150；Reparixin用于治療乳腺癌（2期）；Navarixin用于治療前列腺癌和非小細(xì)胞癌（2期）；SX－682用于治療III期和IV期黑色素瘤（1期）。

CXCR4

鑒于CXCR4與多種惡性腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散具有無可爭(zhēng)議的臨床相關(guān)性，在過去十年中，已經(jīng)開發(fā)出許多CXCR4靶向的肽和非肽拮抗劑。

CXCR4拮抗劑，如AMD3100和AMD3465，通過介導(dǎo)來自骨髓環(huán)境的腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)了傳統(tǒng)療法的臨床療效。復(fù)發(fā)性AML患者的I／II期研究（NCT00512252）提供的數(shù)據(jù)顯示，CXCR4／CXCL12軸阻斷的體內(nèi)療效與令人鼓舞的緩解率之間的相關(guān)性。

人源化CXCR4抗體PF－06747143在包括NHL、AML和MM在內(nèi)的多種血液腫瘤模型中顯示出強(qiáng)烈的抗腫瘤作用。在急性髓系淋巴瘤患者中進(jìn)行了一項(xiàng)I期試驗(yàn)（NCT02954653），評(píng)估其安全性和耐受性，但由于主辦方的原因，該試驗(yàn)不幸終止。最近，另一種抗CXCR4抗體ulocuplumab（BMS－936564）的Ib／II期試驗(yàn)（NCT01359657）證實(shí)，阻斷CXCR4–CXCL12軸是安全的，并且與來那度胺和地塞米松聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性／難治性骨髓瘤患者具有較高的應(yīng)答率。

CXCR4抑制劑在實(shí)體瘤中也被證明具有重要的抗癌潛力。目前有幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在評(píng)估CXCR4拮抗劑對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的臨床益處。一項(xiàng)I／II期試驗(yàn)（NCT01977677）研究了plerixafor在替莫唑胺和放射治療后的副作用和最佳劑量，結(jié)果顯示，plerixafor未觀察到劑量限制性毒性，并且似乎在RT后抑制CXCL4介導(dǎo)的血管生成，增強(qiáng)了放射治療的效果。

除腦腫瘤外，AMD3465還能夠預(yù)防體內(nèi)乳腺癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，而新型環(huán)肽CXCR4拮抗劑LY2510924在各種實(shí)體瘤和轉(zhuǎn)移性乳腺癌臨床前模型中顯示出抗腫瘤活性。LY2510924在一期試驗(yàn)（NCT02737072）中進(jìn)行試驗(yàn)，耐受性良好。對(duì)于HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，CXCR4拮抗劑balixafortide作為單一療法以及與其他藥物聯(lián)合使用的I期試驗(yàn)（NCT01837095）取得了有希望的初步結(jié)果。

值得注意的是，CXCR4抑制也被證明能促進(jìn)強(qiáng)烈的抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。卵巢癌臨床前模型中的CXCR4阻斷能顯著增加T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，使AMD3100治療的小鼠具有顯著的生存優(yōu)勢(shì)。BPRCX807是一種選擇性和有效的CXCR4拮抗劑，最近在肝細(xì)胞癌小鼠模型的體外和體內(nèi)試驗(yàn)中顯示了良好的效果。

小結(jié)

趨化因子是一大類協(xié)調(diào)免疫細(xì)胞運(yùn)輸?shù)内呄蛐缘募?xì)胞因子。鑒于趨化因子在腫瘤免疫反應(yīng)和腫瘤生物學(xué)中發(fā)揮著的多方面作用，趨化因子網(wǎng)絡(luò)已成為潛在的免疫治療靶點(diǎn)。

趨化因子受體及其配體之間存在非常復(fù)雜的相互作用，為了引入新一代基于趨化因子調(diào)節(jié)的免疫腫瘤治療策略，迫切需要深入了解腫瘤微環(huán)境生物學(xué)以及更好的預(yù)測(cè)性臨床模型。

盡管面臨挑戰(zhàn)，大量針對(duì)不同趨化因子信號(hào)通路的趨化因子受體抑制劑目前正在臨床前研究和臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，并且與常規(guī)化療或免疫檢查點(diǎn)療法結(jié)合使用時(shí)，顯示出有希望的結(jié)果。因此，可以預(yù)測(cè)，在不久的將來，趨化因子受體抑制劑將用于調(diào)節(jié)TME的組成并優(yōu)化患者的免疫反應(yīng)，為腫瘤患者帶來希望。

參考文獻(xiàn)：

1．Chemokine－Directed Tumor MicroenvironmentModulation in Cancer Immunotherapy． Int J Mol Sci． 2021 Sep； 22（18）： 9804．

       原文標(biāo)題 : 腫瘤免疫治療中的趨化因子