在老年人身上，通常存在這樣一個謎團(tuán)：

一開始，可能只有腰部有輕微疼痛的癥狀；但隨后，病情逐步加重，疼痛越來越難以忍受。不得已，老年人去醫(yī)院尋找答案。結(jié)果讓人迷惑：

腰椎骨折。

令人迷惑的點在于，老年人并未從事體力活，也未出現(xiàn)嚴(yán)重的磕碰。那么，骨折又是怎么發(fā)生的呢？

答案讓人意外：骨質(zhì)疏松。

原來，隨著年齡的增長，骨質(zhì)逐漸疏松，變得越來越脆弱。原本能夠承受100斤以上的腰椎，如今可能因為一個“踉蹌”就會發(fā)生骨折。

骨質(zhì)疏松并不直接致命，但卻會引發(fā)骨折等極為嚴(yán)重的后果。一直以來，骨折都是老年人的“殺手”之一。也正因此，對于骨質(zhì)疏松，我們不得不防。

在20世紀(jì)30年代以前，人們認(rèn)為骨質(zhì)疏松是無藥可救的。當(dāng)時的主流觀點是，骨質(zhì)疏松作為正常的衰老現(xiàn)象，似乎是不可逆的。

然而，事實證明，這一觀點并不準(zhǔn)確。20世紀(jì)末期，人類對于骨質(zhì)疏松的認(rèn)識逐步提高，新型療法持續(xù)更迭。得益于此，年銷售額超10億美元的重磅炸彈不斷涌現(xiàn)。

如今，骨質(zhì)疏松治療的探索還將繼續(xù)。

在這場攻堅戰(zhàn)中，國內(nèi)企業(yè)也將扮演重要角色。當(dāng)前，以創(chuàng)勝集團(tuán)為首的藥企，正加速引領(lǐng)國內(nèi)骨質(zhì)疏松治療進(jìn)入新時代。

/ 01 / 沉默的殺手，嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)

如果用一句話概括骨質(zhì)疏松癥，“沉默的殺手，嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)”最恰當(dāng)不過。

“沉默”在于，你無法通過主觀臆斷知曉其存在，直到它并發(fā)常見的骨折。自此，挑戰(zhàn)緊隨而至，骨折不僅可能致殘，極度影響患者的生活質(zhì)量，更可能導(dǎo)致死亡。

根據(jù)國際骨質(zhì)疏松癥基金會數(shù)據(jù)，每年有超過890萬例骨折，是由骨質(zhì)疏松癥引起的。這意味著，每3秒鐘全球就會發(fā)生一次骨質(zhì)疏松性骨折。

老年人是高危群體。有數(shù)據(jù)顯示，在全球范圍內(nèi)，50歲以上的群體中，大約三分之一的女性、五分之一的男性都會經(jīng)歷骨質(zhì)疏松性骨折。

而骨折的后果，通常在老年人中更為嚴(yán)重：

因為所有低創(chuàng)傷性骨折，都可能增加死亡風(fēng)險。

一項在法國開展的研究數(shù)據(jù)顯示，55歲以上的髖部骨折患者中，大約23.5%的群體會在一年內(nèi)因為各種并發(fā)癥死亡。在這個統(tǒng)計中，男性老人一年內(nèi)死亡率更高，達(dá)到了32.9%。

在我國，骨質(zhì)疏松癥帶來的危害也不容小覷。

一項在國內(nèi)開展的數(shù)萬人研究顯示，40歲或以上成年人中，男性骨質(zhì)疏松癥的患病率為5.0%，女性為20.6%。

實際上，在我國，骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的骨折，也正在成為老年人重要的殺手。

一項針對我國骨質(zhì)疏松癥的流行病學(xué)研究的數(shù)據(jù)顯示：

骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的髖部骨折，第一年的殘疾率高達(dá)50%，死亡率高達(dá)15%-33%。更糟糕的是，大約28%的女性和37.5%的男性在第2年死亡。

觸目驚心的數(shù)字，未來或許還將繼續(xù)增長。

一方面，是因為診斷技術(shù)的改進(jìn)和對疾病的認(rèn)識提高。醫(yī)療環(huán)境向好，患者治療意識提升、醫(yī)療診斷水平增加，骨質(zhì)疏松患者的就診、確診數(shù)量會隨之增長。

另一方面，老齡化趨勢更會造成骨質(zhì)疏松發(fā)病率的提升。原因在于兩點，其一，隨著年齡的增長，男女身體內(nèi)性激素水平的下降，將會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生；其二，年齡增長帶來各種自身免疫等疾病的發(fā)生，這些疾病本身以及治療過程都有可能促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

顯而易見，龐大的需要治療的患者群體，不得不引起我們重視。

/ 02 / 預(yù)防治療為先，等待一個新希望

幸運的是，隨著技術(shù)的進(jìn)步，醫(yī)學(xué)界對于骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制已十分清晰。

與我們?nèi)梭w大部分組織一樣，骨骼也會“新陳代謝”，循環(huán)“更新與修復(fù)”的過程。在細(xì)胞層面，骨骼細(xì)胞新陳代謝的關(guān)鍵角色是“破骨細(xì)胞”、“成骨細(xì)胞”：

破骨細(xì)胞負(fù)責(zé)吸收舊骨，然后刺激成骨細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白并形成新骨。

簡單來說，骨骼的新陳代謝是破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞協(xié)調(diào)的過程。而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的病因，則是兩大細(xì)胞協(xié)調(diào)過程的失和。

一旦破骨細(xì)胞的工作效率，大幅高于成骨細(xì)胞，人體內(nèi)的骨細(xì)胞“供不應(yīng)求”，從而造成骨質(zhì)疏松的結(jié)果。

得益于明確的發(fā)病機(jī)制，針對骨質(zhì)疏松患者的藥物已經(jīng)較多，均為對癥下藥，核心思路是抑制破骨細(xì)胞或者是刺激成骨細(xì)胞。

由于龐大的治療需求，骨質(zhì)疏松治療領(lǐng)域重磅炸彈頻出。

例如，在針對破骨細(xì)胞的療法中，抑制破骨細(xì)胞形成的地舒單抗Prolia，2022年銷售額達(dá)到36.28億美元。當(dāng)前，Prolia銷售額還在持續(xù)增長，未來有望不斷刷新銷售記錄。

但實際上，Prolia不會是骨質(zhì)疏松治療的天花板，因為針對該疾病治療的探索并未到終點。

一方面，現(xiàn)有療法受到治療效果、安全性、依從性等諸多因此限制。比如，刺激成骨細(xì)胞的療法因為治療效果和安全性問題，一直并非首選，占據(jù)主導(dǎo)地位的是抑制破骨細(xì)胞的療法。

但抑制破骨細(xì)胞的療法，包括雙膦酸鹽等，也會受到副作用等影響，導(dǎo)致患者的依從性較低，持續(xù)治療意愿較差。

另一方面，不管是單純的抑制破骨細(xì)胞，還是刺激成骨細(xì)胞，都非長期治療的最佳治療選擇。

單純的抑制破骨細(xì)胞，只能在一定程度上增加骨密度。因為，破骨細(xì)胞數(shù)量的減少，也會損害成骨細(xì)胞。這導(dǎo)致，治療效果與時間反比：時間越長，效果持續(xù)打折扣。

更重要的一點是，如果患者最初的骨密度本身就很低，那么抑制破骨細(xì)胞可能根本無法達(dá)到預(yù)防骨折的目的。

而單純的刺激成骨細(xì)胞，雖然能夠增加骨細(xì)胞的增殖；但也會間接刺激破骨細(xì)胞，加速骨細(xì)胞的“凋零”。刺激成骨細(xì)胞療法的治療效果，也會隨時間推移而減弱。

看到這里，你或許會感到疑惑：問題如此棘手，骨質(zhì)疏松又該如何治療呢？

/ 03 / 雙管齊下，開啟治療新時代

答案是，“雙管齊下”：限制破骨細(xì)胞的同時，刺激成骨細(xì)胞，達(dá)到雙效治療的效果。

安進(jìn)的Romosozumab就是這樣一款創(chuàng)新藥。

Romosozumab是一款作用于硬骨素的抗體，通過中和硬骨素，維持了正常wnt信號通路，保持體內(nèi)有足夠的破骨細(xì)胞抑制因子去中和破骨細(xì)胞分化因子，維持骨穩(wěn)定。

可以看到，雖然Romosozumab作用于硬骨素，但是最終也是通過RANKL/RANK/OPG信號通路來調(diào)節(jié)骨密度，以雙管齊下的方式達(dá)到均衡。

在療效方面，Romosozumab展現(xiàn)了超過地舒單抗的實力。不過，因為心腦血管的安全性問題，上市過程幾經(jīng)波折。

但即便如此，Romosozumab上市后的銷售額依然逐年增長，2022年已超7億美元，成為下一個重磅炸彈是必然。

Romosozumab的表現(xiàn)，將鼓舞更多藥企在這一方向突圍�？梢钥隙ǖ囊稽c是，國內(nèi)企業(yè)也會是該領(lǐng)域的有力角逐者。

實際上，早在2019年，創(chuàng)勝集團(tuán)就引進(jìn)了禮來的潛力雙靶標(biāo)機(jī)制的抗硬骨素抗體TST002 (Blosozumab)。

TST002具有增強(qiáng)骨合成代謝和抗骨吸收的雙重作用，具有快速提升骨骼密度和增加骨骼強(qiáng)度的潛力。

在海外臨床中，TST002已展現(xiàn)突出的治療效果和安全性，國內(nèi)也延續(xù)了這一趨勢。日前，創(chuàng)勝集團(tuán)公布的TST002治療中國骨密度降低患者的I期臨床數(shù)據(jù)，為我們展示了這一點。

具體來看，該一期臨床分為5個組別，包括200、400、800或1200mg TST002劑量組及安慰劑組。

在安全性方面，TST002表現(xiàn)極佳，所有劑量組的整體安全性和耐受性良好。

根據(jù)創(chuàng)勝集團(tuán)口徑，臨床試驗中沒有出現(xiàn)劑量限制毒性、嚴(yán)重不良事件、導(dǎo)致劑量調(diào)整或死亡的不良事件報告。

并且，TST002所有不良事件均為短暫性事件。這意味著，一旦治療效果獲得監(jiān)管認(rèn)可，其在后續(xù)上市的過程并不會遇到太大阻礙。

而在治療效果層面，TST002更是展現(xiàn)了極佳潛力。

接受單劑量TST002治療后第85天，所有劑量組的患者均顯示出具有臨床意義的腰椎骨密度增加，較基線平均增加3.52%—5.94%，都超過最小顯著差異(2.77%)。相比之下，安慰劑組的腰椎骨密度則只增加了0.3%。

當(dāng)然，與安慰劑做比較并不足以窺探TST002的實力，與地舒單抗臨床數(shù)據(jù)的對比或許更能窺探其潛力。

如下圖所示，接受地舒單抗治療一年后，患者的腰椎骨密度增幅為5.4%。

也就是說，相比于地舒單抗，TST002不僅具有起效更快的特點，且一針治療的效果等同于地舒單抗治療一年的效果。

這些結(jié)果無疑表明，TST002具有治療骨質(zhì)疏松癥的極佳潛力。

/ 04 / 長期攻堅戰(zhàn)，期待更多國內(nèi)藥企突圍

在國內(nèi)骨質(zhì)疏松治療領(lǐng)域，TST002大概率將成為“變革者”。

TST002能為國內(nèi)患者帶來的，不僅是治療效果等維度的改善，更包括依從性、可負(fù)擔(dān)性的提高。

出色的1期臨床數(shù)據(jù)表明，TST002具有2-3個月給藥一次的潛力。創(chuàng)勝集團(tuán)也是看到了這點，表示將會在接下來的2期臨床中探索長間隔的給藥頻率。

這意味著，TST002有望解決骨質(zhì)疏松癥患者長期存在的依從性問題。Romosozumab單抗當(dāng)前在國內(nèi)開展的臨床，給藥頻率為每月一次。雖然頻率已經(jīng)有所降低，但一年依然需要給藥12次；而TST002有望將年給藥頻次降低到4—6次，甚至更低。

與此同時，TST002更大的意義在于，能夠顯著降低患者的負(fù)擔(dān)。

Romosozumab作為進(jìn)口藥物，定價需要綜合全球定位，通常來說不會太低。這一點，不管是過去的K藥、O藥，還是當(dāng)前的DS8201，都是如此。

在美國，Romosozumab年治療費用為2.19萬美元，折合人民幣近15萬元。很顯然，這對于國內(nèi)患者來說，會是一個較大的負(fù)擔(dān)。

相比之下，國產(chǎn)創(chuàng)新藥因為本土產(chǎn)業(yè)化等優(yōu)勢，定價通常會更加友好。但更重要的是，創(chuàng)勝集團(tuán)突出的產(chǎn)業(yè)化能力，有望進(jìn)一步降低TST002的生產(chǎn)成本。

創(chuàng)勝集團(tuán)子公司奕安濟(jì)世在2018年就開始從事CDMO業(yè)務(wù)，長年累月深耕已形成一定的技術(shù)優(yōu)勢，高度一體化連續(xù)流生物工藝全球領(lǐng)先。

得益于先進(jìn)、高度一體的連續(xù)流生物工藝、改進(jìn)的細(xì)胞株表達(dá)系統(tǒng)等綜合優(yōu)勢，奕安濟(jì)世能夠?qū)崿F(xiàn)7g／L的最佳產(chǎn)能。創(chuàng)勝集團(tuán)的TST001因此產(chǎn)能提高了8倍以上。

在效率提高的同時，奕安濟(jì)世還通過采用自主品牌培養(yǎng)基等一系列供應(yīng)商本土化的措施，實現(xiàn)了成本方面的優(yōu)化。

這意味著，創(chuàng)勝集團(tuán)有望在保證自身利潤率的同時，以契合國民負(fù)擔(dān)水準(zhǔn)的價格提供高質(zhì)量的TST002，最大程度上惠及國內(nèi)骨質(zhì)疏松的患者。

若TST002最終在國內(nèi)獲批上市，這將是我國骨質(zhì)疏松癥的新突破。其不僅有助于改善患者的治療結(jié)局和生活質(zhì)量，也將改寫治療格局。

當(dāng)然，入局骨質(zhì)疏松創(chuàng)新藥研發(fā)的不止創(chuàng)勝集團(tuán)。期待更多的國內(nèi)創(chuàng)新藥企，堅持以患者臨床為導(dǎo)向，給國內(nèi)患者帶來更多治療新選擇，使他們能夠告別“脆弱”的過去。

       原文標(biāo)題 : “骨質(zhì)疏松”治療新時代：從理念到產(chǎn)品的重啟