恒瑞醫(yī)藥陷入了一場跨國監(jiān)管風波。

其位于連云港的生產(chǎn)基地，在年初接受FDA的例行檢查時，被發(fā)現(xiàn)了一系列與CMC相關的問題。

就海外藥物上市申請來看，CMC問題并不罕見，因此不用“大驚小怪”。恒瑞醫(yī)藥也表示，針對檢查提出的缺陷，已經(jīng)遞交了整改答復和完成情況跟蹤報告。

但恒瑞醫(yī)藥的遭遇，某種程度上也在提醒國內(nèi)藥企，需要在CMC方面做得更好。畢竟，不只是恒瑞醫(yī)藥，包括科濟藥業(yè)等國內(nèi)藥企，都因為CMC問題導致上市、臨床遇阻。

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)環(huán)節(jié)諸多，不僅對研發(fā)速度有要求，更考驗臨床研究、臨床數(shù)據(jù)分析和申報注冊、產(chǎn)業(yè)化等多個環(huán)節(jié)，每個環(huán)節(jié)都事關成敗。一個木桶能裝多少水，是由最短的決定的。

值得注意的是，恒瑞醫(yī)藥的問題不僅涉及藥品安全性的核心環(huán)節(jié)，還牽扯到企業(yè)試圖隱匿關鍵生產(chǎn)記錄的不當做法。這也引發(fā)了市場關注。

顯然，對于所有意圖邁向國際舞臺的國內(nèi)藥企來說，除了要在臨床上不遺余力，在合規(guī)之路上也要不斷前行。

/ 01 / 8個核心問題

在藥品制造的復雜鏈條中，CMC扮演著核心角色，涵蓋從生產(chǎn)工藝優(yōu)化、雜質(zhì)控制、質(zhì)量標準設定到穩(wěn)定性研究等多方面，是確保藥品安全性和療效性的基石。

鑒于其重要性，CMC合規(guī)性自然成為了包括FDA在內(nèi)的全球監(jiān)管機構的重點審查對象。

有數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)DA在2008-2017年期間的完整回應函中，共計提出644個具體問題，其中CMC相關問題最為普遍，共出現(xiàn)125次，占總問題30.4%。與CMC相關的議題占據(jù)了顯著比例，這也凸顯出該環(huán)節(jié)潛在問題的普遍性和嚴重性。

隨著加快國際化步伐，面對更嚴格的海外監(jiān)管要求，國內(nèi)藥企也需要跨越更高門檻。恒瑞醫(yī)藥遭遇的案例便是一個警示。

2024年1月8日至16日，F(xiàn)DA對恒瑞醫(yī)藥位于江蘇省連云港的生產(chǎn)基地進行了深入檢查，隨后公布的報告顯示，該企業(yè)面臨一系列CMC和GMP合規(guī)挑戰(zhàn)

例如，F(xiàn)DA指出其它質(zhì)量控制方面的疏漏，恒瑞醫(yī)藥廢棄物區(qū)域中等待銷毀的注射藥品并未得到妥善安全保管。

恒瑞醫(yī)藥因未能建立充分的滅菌流程以防止微生物污染，以及未能有效控制環(huán)境污染物，同樣遭到FDA的批評。

在檢查過程中，F(xiàn)DA調(diào)查人員發(fā)現(xiàn)存放大批量已放行注射藥品托盤的倉庫地板上有大量積水，且空調(diào)冷凝器下方及周圍存在“類似黑霉”的生長情況。

根據(jù)FDA文件，恒瑞醫(yī)藥主要存在以下8個方面的問題。

實際上，恒瑞醫(yī)藥寄予厚望的雙艾組合，在美國上市遇阻也是因為CMC問題。雖然恒瑞醫(yī)藥表示，雙艾組合與此次FDA提出的問題無關，但CMC問題仍然需要值得我們警示。

/ 02 / 最大的“疏忽”

需要說明的是，恒瑞醫(yī)藥此次被指出的某些問題，可能超出了醫(yī)藥領域的常規(guī)問題。

在面對FDA的檢查時，恒瑞醫(yī)藥上述問題最大的“焦點”，是未能在藥品生產(chǎn)相關記錄的保留期內(nèi)，方便地提供這些記錄給授權檢查人員查閱。這可能是其最顯著的“疏忽”之一。

具體而言，在FDA對恒瑞醫(yī)藥的廢棄物處理區(qū)域進行現(xiàn)場審核期間，請求導向辦公廢紙丟棄區(qū)，該區(qū)域距離檢查團隊位置不遠。然而，在此過程中，出現(xiàn)了引人注目的異常行為：當提出查看請求后，一位公司員工隨即用手機進行了通話，疑似預警內(nèi)部。

完成當前任務后，檢查團隊并未沿原路返回（即先前較近的路線），而是被引導繞行至公司外圍，途徑側門，穿越街道直至抵達正門，這一變道無疑延長了行程。

在向設施外部垃圾箱行進途中，檢查人員目睹一名女員工匆忙將文件投入垃圾箱，周圍有2至3人在旁監(jiān)視，其中兩人站立在車的副駕駛一側門前。

此外，檢查員還觀察到一人迅速將疑似撕碎的文件從身前移至身后隱藏。緊接著，他們發(fā)現(xiàn)了一疊約8英寸厚、由質(zhì)量控制實驗室產(chǎn)生的數(shù)據(jù)資料被遺棄在現(xiàn)場。

這些發(fā)現(xiàn)，連同其他觀察到的情況，揭示出恒瑞醫(yī)藥在提供藥品生產(chǎn)記錄方面的不順暢，嚴重影響了檢查的順利進行。

尤為重要的是，后續(xù)調(diào)查確認，這些被丟棄的文件中包含的批次記錄、驗證報告及變更控制記錄，與公司歸檔的正式記錄存在不一致之處。

這一系列舉動，被FDA視為有意阻礙檢查進程，企圖通過隱蔽方式干擾審查，最終未能逃過FDA的嚴格監(jiān)督。

簡單概括，恒瑞醫(yī)藥銷毀證據(jù)的行為，被FDA意外發(fā)現(xiàn)了。

/ 03 / 來自恒瑞醫(yī)藥的啟示

根據(jù)FDA的記錄，恒瑞醫(yī)藥并非唯一試圖銷毀證據(jù)的制造商。

去年，印度Intas公司在收到FDA的五項觀察警告信后也面臨相似情況。該警告源于監(jiān)管機構在樓梯井下及工廠外一輛卡車中發(fā)現(xiàn)了裝滿撕碎和丟棄的生產(chǎn)文件的塑料袋。

更尷尬的是，F(xiàn)DA工作人員發(fā)現(xiàn)Intas的一名分析員正將生產(chǎn)記錄浸入垃圾桶內(nèi)的醋酸中進行銷毀。很顯然，Intas的行為要更加糟糕。

然而，在醫(yī)藥全球化的當下，我們并不能跟人比“下限”。相反，這正是一個提升行業(yè)標準、推動產(chǎn)業(yè)自我革新的契機。

醫(yī)藥行業(yè)關乎人類健康與生命安全，其質(zhì)量和誠信是企業(yè)生存和發(fā)展的基石。面對監(jiān)管機構的嚴格要求，藥企應將其視為提升自身、優(yōu)化流程的動力，而非僅僅作為合規(guī)的負擔。

從產(chǎn)業(yè)角度來看，每一次的監(jiān)管挑戰(zhàn)都是對藥企責任感和專業(yè)能力的考驗。面對全球監(jiān)管機構日益嚴格的審查和公眾對藥品安全的廣泛關注，恒瑞醫(yī)藥以及其他國內(nèi)藥企來說，應當以此為契機，加強內(nèi)部管理，確保研發(fā)、生產(chǎn)、銷售等各個環(huán)節(jié)的透明度和合規(guī)性。

因為，這是維護整個醫(yī)藥行業(yè)公信力、保護患者生命健康的基礎，也是關乎企業(yè)自身長遠發(fā)展的關鍵。

在全球化的大背景下，藥企需要超越簡單的市場競爭邏輯，致力于構建一個以質(zhì)量、誠信為核心價值觀的生態(tài)系統(tǒng)。只有那些致力于提升、遵循高標準的企業(yè)，才能在全球醫(yī)藥版圖中贏得應有的尊重與地位。

正如海外媒體所說，“當FDA來到你的制藥生產(chǎn)基地進行檢查時，最好配合他們的工作”。這不僅是對監(jiān)管機構的尊重，更是對企業(yè)自身聲譽和患者安全負責的表現(xiàn)。

       原文標題 : 恒瑞醫(yī)藥最大的“疏忽”