出品 | 子彈財經

作者 | 孟祥娜

編輯 | 胡芳潔

美編 | 倩倩

審核 | 頌文

國際化道路上，恒瑞醫(yī)藥再添堵。

近日，恒瑞醫(yī)藥收到了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）涉及藥物質量安全的483表格（指現(xiàn)場觀察報告），指出恒瑞連云港工廠存在多項問題。

對此，恒瑞醫(yī)藥已作出回應，稱已遞交了整改答復和完成情況跟蹤報告，同時與FDA保持積極溝通，目前公司出口美國的制劑未受到影響。

近年來，國內生物醫(yī)藥產業(yè)競爭激烈，疊加集采、醫(yī)保談判的影響，恒瑞醫(yī)藥自2021年以來，業(yè)績出現(xiàn)了明顯下滑。

在此背景下，國際化成為恒瑞醫(yī)藥重要戰(zhàn)略方向之一，但國際化之路并非一帆風順。除上述問題外，今年5月，恒瑞的王牌“雙艾”組合（卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的組合方式）在美上市遭拒絕。

種種不利因素下，今年以來，恒瑞醫(yī)藥的股價跌超10%。截至7月3日收盤，恒瑞醫(yī)藥報38.67元/股，總市值約2467億元，與最高市值相比，蒸發(fā)了3000多億元。三年多時間，公司創(chuàng)始人孫飄揚身家縮水超500億元。

未來，“醫(yī)藥一哥”恒瑞醫(yī)藥將如何應對挑戰(zhàn)？

1、FDA指出8個核心問題

6月初，恒瑞醫(yī)藥收到FDA的483表格一事引發(fā)業(yè)內關注。

FDA每年會在美國境內及境外進行上萬次現(xiàn)場檢查，并發(fā)現(xiàn)數(shù)千起核查缺陷問題，并對相應公司發(fā)出“483表格”。483表格是檢查常見的文件，也被稱為“現(xiàn)場觀察報告”。

具體來說，2024年1月8日—1月16日，F(xiàn)DA的檢察員對恒瑞醫(yī)藥位于江蘇連云港黃河路的一處工廠進行了檢查，并且指出了公司存在8處問題，涉及操作程序、記錄管理、衛(wèi)生清潔等方面。

比如，沒有適當控制計算機及相關系統(tǒng)，以確保只能由授權人變更生產控制記錄及其他記錄；與藥品生產相關的記錄未能隨時供授權檢查使用；設備和器具沒有得到適當清潔等。

根據(jù)規(guī)定，在收到483表格后，公司有15天的時間做出回應。FDA鼓勵公司以書面形式回應，列舉出他們相對應的糾正措施計劃，然后迅速實施，以確保其藥品生產設施符合FDA的規(guī)范和要求。

恒瑞醫(yī)藥也對此做出回應，針對FDA在檢查中提出的缺陷，公司已經遞交了整改答復和完成情況跟蹤報告，同時與FDA保持積極溝通。目前公司出口美國的制劑未受到影響。

據(jù)悉，在批準藥物上市申請（NDA/BLA）之前，F(xiàn)DA會審核新藥臨床試驗資料，并進行臨床試驗檢查，以確保臨床試驗過程的合規(guī)性、試驗的質量以及數(shù)據(jù)的準確性與可靠性。

（圖 / 攝圖網，基于VRF協(xié)議）

FDA的臨床試驗檢查非常嚴格。在臨床試驗檢查中，一旦發(fā)現(xiàn)問題或違規(guī)行為，F(xiàn)DA會向公司提出建議，包括糾正措施和改進方案等，并發(fā)出警告信或正式的483表格，詳細列出問題和違規(guī)行為。

據(jù)E藥經理人，2024年至今，F(xiàn)DA針對中國藥品生產企業(yè)GMP監(jiān)督檢查次數(shù)達到52次，有483缺陷的26次，兩個數(shù)據(jù)均已超過2023全年。

監(jiān)管趨嚴下，這也給恒瑞醫(yī)藥的產品出海提出了更高要求，除此之外，恒瑞醫(yī)藥自身背負的壓力同樣不小。

2、百濟神州追趕，醫(yī)藥一哥位置或將不保

恒瑞醫(yī)藥以仿制藥起家，逐漸轉型為創(chuàng)新藥企。

長期以來，仿制藥是恒瑞醫(yī)藥的營收主力，但好景不長，在仿制藥集中帶量采購、醫(yī)保談判等因素影響下，2021年恒瑞醫(yī)藥的業(yè)績出現(xiàn)下滑。2022年，恒瑞醫(yī)藥的業(yè)績仍未回暖，營收下滑18%至213億元，凈利潤下滑14%至39億元。

據(jù)悉，自2018年以來，恒瑞醫(yī)藥涉及國家集中帶量采購的仿制藥共有35個品種，中選22個品種，中選價平均降幅高達74.5%。

在2021年第五批國家藥品集采中，恒瑞醫(yī)藥8個品種參與角逐，其中，公司重磅產品碘克沙醇注射液失標造影劑集采。中標產品也出現(xiàn)了報價的失誤，中標價格也明顯低于中標對手的價格。

創(chuàng)新藥業(yè)務同樣遭遇大殺價。

2022年1月1日起，恒瑞醫(yī)藥的阿帕替尼、吡咯替尼、硫培非格司亭、瑞馬唑侖、氟唑帕利、海曲泊帕等多款創(chuàng)新藥，執(zhí)行新的醫(yī)保談判價格，醫(yī)保銷售價格平均下降33%。最強單品PD-1卡瑞利珠單抗，則在2020年降價85%進入國家醫(yī)保。

隨著業(yè)務的波動，2021年內恒瑞醫(yī)藥股價也下跌超40%，市值一度蒸發(fā)超3000億元。

面對股價與業(yè)績的雙殺，時年63歲的公司創(chuàng)始人孫飄揚再度出山。2021年8月，孫飄揚正式當選恒瑞醫(yī)藥第八屆董事會董事長，并將降本增效和海外市場拓展作為恒瑞突圍的兩個方向。

2023年，恒瑞醫(yī)藥擺脫了過去兩年業(yè)績負增長的局面，迎來了營收、凈利潤的雙增長，營收228億元，同比增長7%，凈利潤43億元，同比增長10%。但從數(shù)值上來看，仍未回到2020年同期水平——營收277億元、凈利潤63億元。

不過從業(yè)務上看，創(chuàng)新藥收入有明顯增長，“仿轉創(chuàng)”效果凸顯。

2023年，恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新藥產品收入106.37億元，同比增長22.1%，占營收比重47%，較2022年的40.48%增加了6.12個百分點。仿制藥業(yè)務營收有所下滑，仿制藥集采對銷售仍然造成一定程度的壓力。

恒瑞醫(yī)藥表示，截至2023年末，公司已在國內獲批上市15款1類創(chuàng)新藥、4款2類新藥，涉及抗腫瘤、陣痛麻醉、代謝性疾病、感染疾病等多個治療領域。

但從海外收入來看，恒瑞醫(yī)藥的海外業(yè)務成效并不明顯。2023年，公司海外營收6.17億元，同比下滑21%。

國際化業(yè)務拖后腿，恒瑞醫(yī)藥正被百濟神州追趕，醫(yī)藥一哥的位置或將不保。恒瑞醫(yī)藥從百億規(guī)模到150億花了三年時間，而百濟神州僅用一年。

2019年，恒瑞醫(yī)藥比百濟神州營收多203億元。時間來到2024年第一季度，恒瑞醫(yī)藥營收60億元，百濟神州53億元，兩者的差距僅有7億元，差距不斷縮小。

有觀點認為，百濟神州最快在2024年Q2或Q3營收將超越恒瑞醫(yī)藥，成為中國第一大制藥企業(yè)。

3、“雙艾”組合在美延遲上市，BD模式借船出海

不同于百濟神州通過融資燒錢搞研發(fā)，恒瑞醫(yī)藥主要通過仿制藥賺錢反哺創(chuàng)新藥研發(fā)。

2023年，恒瑞醫(yī)藥研發(fā)投入61.5億元，占營收比重為27%。其中，費用化研發(fā)投入49.5億元，資本化研發(fā)投入12億元。

如此高的研發(fā)投入，甚至超過了諸多上市藥企的營業(yè)收入，這也給恒瑞醫(yī)藥建立了很高的研發(fā)壁壘。2023年，恒瑞醫(yī)藥在連云港、上海、美國和歐洲等設立14個研發(fā)中心，全球研發(fā)團隊達5000余人。

在研項目方面，除腫瘤領域有豐富的研發(fā)管線外，公司在自身免疫疾病、疼痛管理、心血管疾病、代謝性疾病、感染疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、眼科、神經系統(tǒng)疾病等領域也進行了廣泛布局。

2023年，公司有90多個自主創(chuàng)新產品處于臨床開發(fā)階段，近300項臨床試驗在國內外開展，是國內臨床研發(fā)管線最多的藥企。

（圖 / 攝圖網，基于VRF協(xié)議）

不過，百濟神州在研發(fā)投入上更為給力。2023年，百濟神州研發(fā)投入128億元，占營收的比重高達73.54%。同年，公司擁有超過130個臨床前項目，三款自研抗腫瘤產品已獲批上市。

與恒瑞醫(yī)藥的“仿養(yǎng)創(chuàng)”不同，百濟神州的資金主要來自資本市場，曾先后8次獲得高瓴資本投資。高額的資本注入后，百濟神州在研發(fā)投入方面毫不吝嗇，甚至一度超過全年營收。

從研發(fā)人員薪資角度上來看，恒瑞醫(yī)藥也不及百濟神州。

2023年，百濟神州研發(fā)人員共3744人，研發(fā)人員工資及股權激勵共計52.9億元，平均薪酬為141萬元；恒瑞醫(yī)藥研發(fā)人員共5110人，研發(fā)人員工資及股權激勵費用共計18.9億元，平均薪酬37萬元。

從已上市的創(chuàng)新藥營收來看，百濟神州也領先一局。2023年，百濟神州已上市的三款創(chuàng)新藥澤布替尼膠囊、替雷利珠單抗、帕米帕利營收130億元。

反觀恒瑞醫(yī)藥，截至2023年末，公司已在國內獲批上市15款1類創(chuàng)新藥、4款2類新藥。雖然創(chuàng)新藥數(shù)量高于百濟神州，但并沒有以量取勝。2023年，公司創(chuàng)新藥收入106.37億元，比百濟神州低20多億元。

恒瑞醫(yī)藥的落后要歸于產品出海進度的滯后。早在2019年，百濟神州的明星產品澤布替尼獲美國FDA批準，成為國內第一款在美上市的抗癌新藥。目前，該產品已在美國、中國和歐盟獲批上市。2023年，澤布替尼全球銷售額達91.38億元。

百濟神州旗下另外一款明星產品PD-1替雷利珠單抗，2023年9月獲得歐盟批準，成為成為國產PD-1領域首款“出海”的產品。

今年3月，百濟神州替雷利珠單抗的新藥上市申請已獲FDA批準上市，適應癥是食管鱗癌，將于2024年下半年在美國上市，這也將進一步助推公司業(yè)績的增長。

對比而言，恒瑞醫(yī)藥的“雙艾”組合出海卻頻頻受挫。今年5月，因FDA需評估生產場地檢查缺陷和完成必需的臨床研究檢查，恒瑞醫(yī)藥“雙艾”組合在美國延遲獲批。

據(jù)悉，“雙艾”組合于2023年1月在中國獲批晚期肝細胞癌一線治療適應癥，是中國首個獲批用于治療晚期肝細胞癌的PD-1抑制劑與小分子抗血管生成藥物組合。

在國內PD-1抑制劑市場，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗銷售表現(xiàn)也已然落后。

2020年，恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗銷售額高達47億元，穩(wěn)坐PD-1榜首之位。

但如今，卡瑞利珠單抗的表現(xiàn)已不復當年。據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)，2022年下半年，在PD-1份額排名中，卡瑞利珠單抗已經下滑至第三位。

相較于國內市場，創(chuàng)新藥在海外的價格天花板更高。以百濟神州的抗癌藥物澤布替尼為例，澤布替尼在美國的價格是中國醫(yī)保價的10.7倍。

產品出�？梢詾楹闳疳t(yī)藥帶來新的業(yè)績增長點，但今年以來，“雙艾”組合在美國延遲獲批再加上483表格的“警告”，給恒瑞醫(yī)藥出海蒙上了一層陰影。

恒瑞醫(yī)藥也在尋求新的出海方式，即通過BD（商務拓展）交易途徑達成出海目標。

恒瑞醫(yī)藥與國際醫(yī)藥企業(yè)共達成了5項對外授權合作，總交易金額超40億美元。

2024年5月16日，恒瑞醫(yī)藥再次宣布，將其GLP-1系列管線在除大中華區(qū)以外的全球范圍內開發(fā)、生產和商業(yè)化的獨家權利有償許可給美國Hercules公司。首付款和近期里程碑付款近1.1億美元，含銷售分成的交易總價超60億美元。

作為對外許可交易對價的一部分，恒瑞醫(yī)藥還將取得Hercules19.9%的股權，成為Hercules的股東之一。

Hercules今年5月剛剛成立，背后是曾投資過恒瑞醫(yī)藥多個合作公司的貝恩資本、阿特拉斯風投、RTW資本等。

這種新的合作模式，可以拓寬恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新管線的國際化道路，但后續(xù)商業(yè)化進展如何，還需要時間的印證。

4、結語

縱觀恒瑞醫(yī)藥近年的發(fā)展，公司一步一個腳印走到了今天。但在國際化發(fā)展的道路上，恒瑞醫(yī)藥還需要一些時間。

2023年，恒瑞醫(yī)藥的長期借款與短期借款均為零，經營活動現(xiàn)金流凈額76.44億元�？孔陨斫洜I活動賺錢，成為恒瑞醫(yī)藥主要資金來源。

截至2023年末，恒瑞醫(yī)藥貨幣資金207.5億，占資產的47%，僅靠銀行利息，恒瑞醫(yī)藥一年的收入就達到4.77億元。反觀百濟神州，上市至今尚未實現(xiàn)盈利，仍處虧損的泥沼之中。

但是，發(fā)展預期對資本市場同樣至關重要。截至7月3日收盤，恒瑞醫(yī)藥報38.67元/股，總市值約2467億元，雖然總市值仍高于A股百濟神州（約1547億元），但與2021年1月的最高市值相比，蒸發(fā)了3000多億元。

恒瑞醫(yī)藥的創(chuàng)始人孫飄揚的身家也在縮水。2020年10月20日，孫飄揚以1150億元財富位列《2020胡潤百富榜》第27位，是江蘇醫(yī)藥首富。時間來到2024年3月25日，孫飄揚以610億財富位列《2024胡潤全球富豪榜》第291位。三年多時間，孫飄揚身家縮水了540億元。

長期來看，恒瑞醫(yī)藥仍需要靠后續(xù)創(chuàng)新藥產品發(fā)力穩(wěn)固“醫(yī)藥一哥”位置，這或許也是投資者所期待的。恒瑞醫(yī)藥未來發(fā)展如何，「界面新聞·子彈財經」將長期關注。

*文中題圖來自：攝圖網，基于VRF協(xié)議。

       原文標題 : 江蘇醫(yī)藥首富三年身家縮水540億，“一哥”位置或將不保