難以平衡的價格與需求

“貴”可能是打在基因治療身上的一個抹不掉的標簽。目前為止在西方國家獲批上市的五款藥物或治療方案，最便宜的Yescarta也要37．3萬美元，折合成人民幣就是250萬元。據國際貨幣基金組織（IMF）估計，2018年美國人均GDP在6．25萬美元。37．3萬美元即使對于美國的中產階級而言，都是一筆難以承受的開銷。雖然醫(yī)療保險會覆蓋掉大部分的治療開銷，但是過高的價格對于保險的壓力也可能會造成保險支付困難。

擺在基因治療面前的，是價格與患者需求之間的不平衡。基因治療的適應癥往往以罕見病為主，這些疾病的患病人群本來就小，而基因治療的研發(fā)過程卻同樣需要大量的資金投入。Spark Therapeutics在研發(fā)Glybera的過程中花費了大約2億美元。產品的定價要能夠在專利到期之前覆蓋成本，并為公司帶來一定的收入。而在目標人群小的情況下，每個患者需要分攤的研發(fā)成本就要相應的增高。但是定價過高，又會打擊患者的治療意愿。因此在基因治療的定價方面，很難與患者的需求達到適當的平衡。

圖：單基因遺傳病治療產品定價困境

對于單基因遺傳病，篩查手段的進步為基因治療的定價帶來了更進一步的難題。由于孕產前篩查技術的進步，多數有能力進行充分孕產前篩查的人群會在嬰兒出生前進行完備的篩查，以規(guī)避遺傳病風險。而最終患病的新生兒，往往來自較低收入的家庭。于是單基因遺傳病基因治療會陷入一種治的起的人沒需求，而有需求的人治不起的兩難境地。

保險看似是解決這一問題的優(yōu)秀答案。Glybera的唯一一例患者和Strimvelis的第一例患者都是由保險支付了大多數的費用。但是目前在CAR－T治療的報銷上，保險支付就出現了問題。CAR－T在美國上市已經有一年半，然而至今還沒有確定保險報銷細節(jié)。在CAR－T療法的臨床應用過程中，除了治療本身的費用，還有很多其他的費用支出，包括人員的培訓、相應的儀器設備和醫(yī)院盈利額等多個方面。

保險承諾了為患者支付費用，但是醫(yī)院卻遲遲收不到款項。于是中間產生的損失就只能由醫(yī)院來承擔。據兩家獲得FDA批準CAR－T療法上市的藥企（吉利德和諾華）統(tǒng)計，目前美國約有130家醫(yī)療機構能夠向患者提供CAR－T療法，但只有累計不到2，000名患者接受了這種治療。每家醫(yī)院每年承擔十名患者的損失可能暫時還在可控的范圍內。但是長此以往，并不利于行業(yè)的健康發(fā)展。

開放支付方式，給患者多種選擇

雖然保險支付現在在CAR－T上運作不佳，但是醫(yī)療保險仍然是解決支付問題最有效的方案之一。只有保險有能力為多數患者支付高昂的治療費用。受惠于基因治療隨著行業(yè)的發(fā)展，相應的保險細則會更加完善，保險處理相關患者的效率也會大幅增高。

在保險支付不力的當下，企業(yè)開始對其他的支付方式妥協(xié)。Luxturna吸取了Glybera的教訓，允許多種支付方式并存。首先Luxturna承諾按療效付費，如果藥物沒能達到短期（30－90天）和長期（30個月）的治療效果，會退還患者部分治療費用。同時Luxturna允許患者以分期付款的方式進行治療，這極大的降低了患者的治療門檻。在2018年前三個季度，Luxturna為Spark Therapeutics帶來了1560萬美元的收入，并且在幾個季度中持續(xù)增長。雖然這樣的支付方式可能會影響企業(yè)的資金回收，但是比起銷售停滯，還是先將產品賣出去比較重要。

工業(yè)化問題：科研成果與產品之間的鴻溝

基因治療行業(yè)的另一關鍵點在于工業(yè)化問題。技術上的成熟只是在科研領域，從科研到臨床之間的跨度是基因治療行業(yè)亟待跨越的鴻溝。Aquilo Capital Management負責人Patrick Rivers在再生醫(yī)學聯(lián)盟的相關論壇上表示，在評估被投公司時，最關鍵的問題就在于他們的制造工藝，尤其是依賴于病毒供應的基因治療開發(fā)商。

圖：從科研到工業(yè)化生產的工藝差距

以AAV的包裝為例，在小鼠實驗中使用的AAV病毒量，培養(yǎng)皿培養(yǎng)貼壁細胞就可以滿足。再進一步，比如應用于靈長類動物實驗或者1－2名患者的臨床試驗，可能使用較大的培養(yǎng)瓶或者細胞工廠也可以勉強夠用。這樣的產品供應方式可以應對小量的實驗要求，但是成本較高，而且每次實驗之間的穩(wěn)定性沒有保證。

如果最終成藥，走向大批量生產，只用實驗室中的細胞培養(yǎng)手段是不夠用的。培養(yǎng)裝置可能要換成更大的細胞培養(yǎng)罐，用的細胞可能也要從貼壁細胞換成懸浮細胞。在這樣的規(guī)模擴大過程中，整個細胞的培養(yǎng)體系發(fā)生了極大的變化，導致在實驗室中使用的已成型的小試、中試工藝不能直接應用于工業(yè)化生產當中。于是工業(yè)化生產又要重新摸索所有的條件，從細胞培養(yǎng)到轉染手段再到病毒濃縮。除了培養(yǎng)方式變化，還要考慮臨床標準的建立。如何保證從科研轉化到臨床的產品能夠符合臨床標準，以及自不同批次的產品之間保持較好的穩(wěn)定性，這些都是基因治療工業(yè)化生產中要解決的問題。

基因治療雖然已經陸續(xù)有產品上市，但是整個行業(yè)缺乏明確共識，產品的工業(yè)化模式也屬于各公司內的商業(yè)機密，甚至是行業(yè)內競爭的關鍵籌碼。已經上市的產品對于產品流程的細節(jié)也保持保密狀態(tài)。不清楚的人在獨自摸索，有些了解的人閉口不談，這讓基因治療行業(yè)的工業(yè)化進程難上加難。Aisling Capital的創(chuàng)始人Dennis Purcell曾表示，基因治療行業(yè)的臨床試驗相當透明。但是當他們在對制造業(yè)進行盡調時卻困難重重。

擺在基因治療企業(yè)面前的，有三條解決途徑

首先是選擇自建。最近就有很多家基因治療的頭部企業(yè)開始進行工業(yè)化廠房的修建工作。Bluebird bio北卡羅來納州的新基因治療工廠在上月剪彩投用；諾華旗下的AveXis 2019年2月宣布將擴建北卡羅來納州的工廠，4月又宣布將收購科羅拉多州的一家制造工廠，用于生產其計劃推出的Zolgensma（脊髓性肌萎縮的基因療法）。在整個行業(yè)缺乏第三方代工廠商的情況下，有很多企業(yè)選擇了自建GMP車間，同時這也是多數初創(chuàng)企業(yè)未來的發(fā)展方向。

第二種選項就是期待著自己的公司或者產品被大藥企收購。事實上，輝瑞、諾華、羅氏等大藥企們也都在積極的向基因治療行業(yè)布局。CAR－T的兩家頭部企業(yè)Juno Therapeutics和Kite Pharma就分別被新基制藥和吉利德收入囊中。大藥企在產品化方面更有經驗，而且有充足的資金流用于維持項目進度和工業(yè)化研發(fā)。

除了以上兩種，第三方代工會是這個問題的絕佳解決方案。如果基因治療將在未來的一段時間內成為醫(yī)療健康行業(yè)的關注重心，那么為基因治療服務的CMO行業(yè)一定也會隨之增長。雖然缺乏標準化流程讓CMO行業(yè)的起步步履維艱，但是更大的挑戰(zhàn)同時也帶來了更大的機遇。在現在這個基因治療工業(yè)化問題凸顯的時段，正是相應CMO行業(yè)面前的機遇。如果能夠將基因治療產品的工業(yè)化問題解決，那么這樣的企業(yè)必然會迅速成長為前沿行業(yè)中的獨角獸。

在再生醫(yī)學聯(lián)盟的相關論壇上，Roivant Science的首席財務官Matthew Gline對此表示了積極的態(tài)度。他認為解決制造業(yè)的需求為創(chuàng)業(yè)公司創(chuàng)造了一個絕佳的機會。這樣的企業(yè)能讓更多的基因治療公司免于工業(yè)化問題的困擾，并且最終有能力成長到Illumina之于基因檢測行業(yè)的地位。

問題終將被解決，我們只是希望那一天來的更早一些

人們都希望可以有用得上，用得起，治得好的藥，而現在的基因治療還遠沒能達到這樣的標準。事實上這樣的情況不僅僅發(fā)生在基因治療行業(yè)，只是這個高速發(fā)展的新興行業(yè)放大了問題帶來的影響。在靶向藥物、基因檢測、液體活檢等行業(yè)中，其實都存在著類似的問題。技術進步最終會覆蓋這些問題，讓這些當下的前沿技術變得觸手可及。但是問題在于究竟要多長時間，這樣的技術才能從初生變得成熟。

如今困在定價與工業(yè)化問題上的是基因治療行業(yè)。當基因治療行業(yè)成功破局時，是否又會有其他行業(yè)困在同一個問題上？醫(yī)療健康領域能否吸取基因治療行業(yè)的經驗教訓，讓新行業(yè)的發(fā)展不再受制于這些老生常談的問題？問題終將被解決，我們只是希望那一天來的更早一些。