第二章 商業(yè)模式和技術(shù)發(fā)展

2．1 產(chǎn)業(yè)鏈價值鏈

圖 化學(xué)制藥產(chǎn)業(yè)鏈全景圖

資料來源：資產(chǎn)信息網(wǎng) 千際投行 Wind

中國抗癌藥物行業(yè)包括上游原料生產(chǎn)和下游醫(yī)療行業(yè)應(yīng)用兩大分支。上游原料為原料藥生產(chǎn)，下游主要醫(yī)療應(yīng)用，包括各醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)。

圖 抗癌藥產(chǎn)業(yè)鏈

資料來源：資產(chǎn)信息網(wǎng) 千際投行 中經(jīng)市場研究網(wǎng)

上游產(chǎn)業(yè)鏈

我國現(xiàn)已注冊的醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)7100多家，通過GMP認證的有4000多家，在國家食品藥品監(jiān)督管理局注冊的原料藥生產(chǎn)企業(yè)1600多家，獲得GMP認證的原料藥有3700多個。

近年來，我國制藥業(yè)迅速發(fā)展，作為原料藥和醫(yī)藥中間體全球最大的供應(yīng)商，中國已經(jīng)樹立了其牢固的國際地位。

隨著原料藥行業(yè)競爭的加劇，中國原料藥企業(yè)已經(jīng)開始從生產(chǎn)粗放型的低端中間體向精細型的高端產(chǎn)品轉(zhuǎn)變，不斷向下游供應(yīng)鏈延伸和轉(zhuǎn)移，國內(nèi)深加工能力在逐步增強。同時，國內(nèi)企業(yè)也開始積極獲取國際認證，原料藥質(zhì)量也有了較大提高。

我國原料藥有90％供應(yīng)海外市場，占全球原料藥貿(mào)易額的25％左右。中我國原料藥生產(chǎn)企業(yè)有兩種類型：一類是以生產(chǎn)規(guī)模大、價值低、應(yīng)用領(lǐng)域廣的大宗原料藥企業(yè)；另一類是以生產(chǎn)規(guī)模小、種類多、價格高的特色原料藥為主的企業(yè)。之前，大宗原料藥的出口占較大優(yōu)勢，但現(xiàn)在隨著特色原料藥的快速發(fā)展，未來那些特色原料藥企業(yè)將有更大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

以紫杉醇為例，紫杉醇是細胞抑制劑類抗腫瘤藥物，可干擾癌細胞的微管蛋白合成從而發(fā)揮抗癌作用，它對正常細胞基本無影響。它對大多數(shù)實體瘤有強力抑制作用，尤其對晚期卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌和卡波濟氏肉瘤的療效確切、副作用較小，故上市10年來一直保持較高的增長率。同時，它也用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮膚病癥的治療。該產(chǎn)品以注射劑為主，輔以粉針和膠囊劑、凝膠劑。

下游產(chǎn)業(yè)鏈

醫(yī)院市場和醫(yī)藥商業(yè)是本行業(yè)的下游行業(yè)，醫(yī)藥企業(yè)的產(chǎn)品主要通過經(jīng)銷商進行銷售。在不同的營銷模式下，醫(yī)藥企業(yè)對市場終端的控制力度不一樣。在經(jīng)銷模式下，醫(yī)藥制造企業(yè)對經(jīng)銷商的選擇擁有較大的自主性，不存在依賴于某一特定經(jīng)銷商的情況。從市場需求方面看，隨著人口數(shù)量的絕對增長、人口老齡化程度的增加、人均收入的增加以及健康標(biāo)準(zhǔn)的提高，下游市場需求保持穩(wěn)步增長。

根據(jù)衛(wèi)生部腫瘤防治辦公室提供的相關(guān)數(shù)據(jù)，惡性腫瘤已成為我國第二大致死疾�。ǔ擎�(zhèn)居民第一大致死疾�。�。數(shù)據(jù)稱，我國男、女性惡性腫瘤新發(fā)病率分別為130．3～305．4／10萬人和39．5～248．7／10萬人，發(fā)病率逐年上升，肺癌、乳腺癌分別位居男、女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位。

目前，腫瘤外科學(xué)、腫瘤放射治療學(xué)、腫瘤化學(xué)治療學(xué)構(gòu)成了現(xiàn)代腫瘤治療學(xué)的三大支柱，三種手段各有特點，互為補充。相對于手術(shù)和放療，近年來，化療的進展最為迅速，目前臨床上常用的抗腫瘤藥物已超過80只，并且每年都有多只新品上市，在臨床需求和新品上市的共同推動下，醫(yī)院抗腫瘤藥物市場成為國內(nèi)醫(yī)院藥物市場增速最快的類別。

根據(jù)作用機理和藥物來源等的不同，臨床上一般將傳統(tǒng)抗腫瘤藥物分為烷化劑、抗代謝、植物堿、激素和抗生素5個主要類別。近年來，單抗類和小分子酪氨酸激酶抑制劑藥物推動了抗腫瘤藥物市場的發(fā)展，而且新型藥物的增速遠高于傳統(tǒng)藥物。但目前我國市場上新型藥物占抗腫瘤藥物的份額依舊較低，臨床上廣泛應(yīng)用的依然是傳統(tǒng)藥物。

2．2 商業(yè)模式

抗癌行業(yè)屬于醫(yī)藥行業(yè)，而醫(yī)藥行業(yè)的持續(xù)發(fā)展主要由技術(shù)創(chuàng)新和資本投入推動。國際醫(yī)藥市場上大型跨國醫(yī)藥企業(yè)憑借其雄厚的資本實力和強大的研發(fā)力量，不斷提高創(chuàng)新藥品的開發(fā)投入，并通過不斷推出創(chuàng)新藥物和市場擴張，從而獲得專利藥的壟斷收益。這種模式需要大量的研發(fā)投入，資源投入較高，目前主要為發(fā)達國家制藥企業(yè)采用。

目前國內(nèi)大部分企業(yè)采取仿制藥模式，即醫(yī)藥企業(yè)通過仿制專利保護到期的專利藥物，獲得市場發(fā)展空間。為提高市場競爭力，部分企業(yè)也逐漸加大對新藥研發(fā)的投入，逐步向新藥創(chuàng)新模式轉(zhuǎn)換，向市場推出擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥。

從事藥品制造的企業(yè)在開展業(yè)務(wù)之前必須獲得國家有關(guān)部門、國家及地方各級醫(yī)藥監(jiān)管部門頒發(fā)的相關(guān)證書，包括藥品生產(chǎn)許可證、藥品GMP證書以及藥品包裝用材料和容器注冊證；對于所生產(chǎn)的藥品還需獲得生產(chǎn)批件。

目前國內(nèi)醫(yī)藥商業(yè)行業(yè)主要有五種經(jīng)營模式：純銷業(yè)務(wù)模式、調(diào)撥業(yè)務(wù)模式、批發(fā)業(yè)務(wù)模式、代理業(yè)務(wù)模式以及配送業(yè)務(wù)模式。

2．3 技術(shù)發(fā)展

人體相當(dāng)于一個由一堆有序共生的細胞組成的社會，細胞根據(jù)需要生長、分裂和死亡，來維持人體的正常運行。但隨著細胞復(fù)制的次數(shù)不斷增多，就會出現(xiàn)差錯，正常細胞基因突變后失控，長生不老，無限制的分裂復(fù)制，吸收正常細胞的營養(yǎng)，形成規(guī)模龐大的“叛軍”，也就是癌細胞。為了消滅這些造反的“叛軍”，人體自身具有免疫系統(tǒng)——T細胞會吞噬消滅癌細胞。當(dāng)免疫細胞和癌細胞作戰(zhàn)失敗，就會患癌癥。目前，醫(yī)學(xué)上有多種抗癌技術(shù)來治療癌癥。

化療藥

這是最古老的治療方法，是用有毒藥物來攻擊癌細胞的DNA，阻止其分裂增殖，治療癌癥。但化療藥的靶向性不強，在殺死癌細胞的同時也會殺傷正常細胞，產(chǎn)生副作用，這是一種“兩害相權(quán)取其輕”的治療方法。因此抗癌技術(shù)的改善需要降低副作用，有針對性的靶向攻擊癌細胞。

單抗、雙抗

（1）抗體和抗原

抗原是一種能夠刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體從而引起免疫反應(yīng)的物質(zhì)�？乖�具有特異性，即一種抗原只能與相應(yīng)的抗體或T細胞發(fā)生特異性結(jié)合。

抗體是免疫系統(tǒng)的一部分，是可以與相應(yīng)的抗原發(fā)生特異性結(jié)合反應(yīng)的免疫球蛋白。抗體與抗原的特異性結(jié)合就相當(dāng)于鎖和鑰匙一樣。

（2）單抗和雙抗

單抗是單克隆抗體的簡稱，是通過單個細胞培養(yǎng)得到的單一細胞系，進而產(chǎn)生的抗體，直接與癌細胞上的抗原發(fā)生特異性結(jié)合，達到精準(zhǔn)給藥的目的。因此單抗相比化療藥廣撒網(wǎng)給藥更加精準(zhǔn)，具有更高的靶向性、副作用小的優(yōu)勢。此外，單抗的耐藥性較小，傳統(tǒng)化療藥容易產(chǎn)生耐藥性，治療過程中往往需要逐漸加大劑量或者換用其他藥物。這個治療癌癥的技術(shù)路徑是目前最熱門的，產(chǎn)生了許多藥王，包括基因泰克、默沙東、羅氏等大藥企，但藥物同質(zhì)化嚴(yán)重。

雙抗是雙特異性抗體的簡稱，是可以同時特異結(jié)合2個不同抗原的雙功能的抗體分子，能在靶細胞和功能分子（細胞）之間架起橋梁，激發(fā)具有導(dǎo)向性的免疫反應(yīng)，相較于單抗，雙抗的特異性更強，對腫瘤等疾病的治療效果更好，副作用也更小，應(yīng)用前景廣闊。

（3）PD－1抑制劑／PD－L1抑制劑

資料來源：資產(chǎn)信息網(wǎng) 千際投行 每日生物評論

PD－1抑制劑，包括PD－1抗體和PD－L1抗體，本身不能殺死癌細胞，而是通過激活病人自身的免疫系統(tǒng)來抗癌。

癌癥本身就是人體自身的細胞，不是外來的細胞，只不過它們造反了，為了消滅這些造反的“叛軍”，人體自身具有免疫系統(tǒng)，T細胞會吞噬癌細胞，但是T細胞也有可能不分青紅皂白把正常細胞也一起消滅。為了防止這一點，T細胞上有一個叫做PD－1的開關(guān)，關(guān)掉這個開關(guān)，T細胞也就被關(guān)機了。癌細胞也發(fā)現(xiàn)了T細胞的這個弱點，于是癌細胞分泌了一種叫做PD－L1的觸手，這只手可以關(guān)掉PD－1，使T細胞的免疫作用失效。

因此治療癌癥，要么選擇PD－1抑制劑，避免PD－1按鈕關(guān)閉，這樣就可以讓T細胞繼續(xù)殺死癌癥；要么選擇PD－L1抑制劑，讓癌細胞沒有觸手關(guān)掉T細胞，這樣也能達到消滅癌細胞的作用。

PD－1是國內(nèi)外重磅品種，國外的施貴寶和默沙東的PD－1藥品已經(jīng)上市，國內(nèi)最快進度的有四家，信達生物、君實生物、百濟神州、恒瑞醫(yī)藥。

ADC抗體偶聯(lián)藥物

ADC藥物的作用機制是：癌細胞上有很多抗原，利用抗體的高特異性找到癌細胞上的抗原，將抗體與抗原相結(jié)合，用連接子將抗體與小分子毒素相連接，抗體相當(dāng)于導(dǎo)航，可以靶向癌細胞；小分子相當(dāng)于炸彈，可以毒死癌細胞。

所以，合適的抗原靶點、高度特異性的抗體、高效的小分子毒素、連接子的技術(shù)優(yōu)化、偶聯(lián)方式的不斷改善，這五個方面是ADC藥物開發(fā)需要關(guān)注的重點，也是ADC藥物開發(fā)的關(guān)鍵要素。ADC藥物的技術(shù)改進難點和差異主要在連接子和偶聯(lián)技術(shù)，因為這兩個技術(shù)問題決定了小分子毒素能否精準(zhǔn)地在癌細胞內(nèi)釋放，而不是在血液中就釋放掉，解決過早釋放藥物的風(fēng)險是未來技術(shù)的改進方向。

資料來源：資產(chǎn)信息網(wǎng) 千際投行 雪球

CAR－T細胞療法

免疫細胞療法就是將人體自身的免疫細胞拿到體外加工改造，讓免疫細胞攜帶識別癌細胞的GPS——CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細胞改造成“超級戰(zhàn)士”，強化靶向性和殺傷力，然后再放回體內(nèi)消滅癌細胞的療法。因此可以進行個性化定制，但生產(chǎn)成本高速度慢，難以大規(guī)模推廣。目前國內(nèi)相關(guān)公司包括自主研發(fā)的安科生物、佐力藥業(yè)，與國外公司Kite Pharma合作的復(fù)星醫(yī)藥。

Protac技術(shù)：蛋白降解靶向嵌合體

Protac技術(shù)是一種不同于抗體和傳統(tǒng)小分子抑制劑的新型藥物類型，其結(jié)構(gòu)看起來像啞鈴一樣，PROTAC分子的一端與靶蛋白結(jié)合，另一端與E3泛素連接酶結(jié)合。E3泛素連接酶可通過將一種叫做泛素的蛋白接在靶蛋白上將其標(biāo)記為缺陷或受損蛋白，使之成為被降解、回收、再利用的目標(biāo)蛋白。

之后，細胞的蛋白粉碎機（即蛋白酶體）會識別和降解被標(biāo)記的靶蛋白。也就是說，人體內(nèi)有壞的蛋白質(zhì)，但是人體的降解技術(shù)識別不出來，可以通過PROTAC技術(shù)給壞的蛋白質(zhì)打上標(biāo)記，即泛素化，輸送到人體的降解質(zhì)中給降解掉垃圾工廠給清理掉。而基于這種作用機制，利用PROTAC技術(shù)研發(fā)的藥物也被稱為靶向蛋白降解劑。國內(nèi)研究PROTAC技術(shù)的公司有開拓藥業(yè)。

小核酸藥物

人體內(nèi)蛋白質(zhì)表達的過程是指當(dāng)人體需要完成某一任務(wù)，如消滅某一類外來病毒時，需要在體內(nèi)表達抗體蛋白質(zhì)來抵抗。機體通過參閱病毒DNA基因說明書，學(xué)習(xí)并以RNA的形式制作筆記，這一過程在生物學(xué)上稱為轉(zhuǎn)錄，RNA筆記經(jīng)過修飾的消化吸收之后，完成可以指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的教科書mRNA，在蛋白質(zhì)加工廠核糖體中合成蛋白質(zhì)以刺激機體產(chǎn)生特異性免疫學(xué)反應(yīng)從而消滅病毒，合成蛋白質(zhì)的過程在生物學(xué)上成為翻譯，mRNA是連接基因和蛋白質(zhì)的橋梁。

RNA干擾藥物是將遞送介質(zhì)的RNA片段導(dǎo)入目標(biāo)細胞內(nèi)，“炸死”目標(biāo)細胞內(nèi)的mRNA，阻斷癌細胞中壞的蛋白質(zhì)表達的過程。

mRNA藥物是指如果DNA基因有缺陷，無法表達某種mRNA，不能合成蛋白質(zhì)，那么可以在體外合成mRNA，達到用于治療或預(yù)防疾病的目的。

基因編輯

基因編輯技術(shù)是指將正常人的正�；�因片段導(dǎo)入患者體內(nèi)，讓這種基因在患者體內(nèi)表達，使用正�；�因置換異�；�因，用于治療基因缺陷造成的疾病。

干細胞療法

干細胞指的是具有自我復(fù)制和多向分化潛能的原始細胞，在一定的條件之下，它可以分化成多種功能細胞，在醫(yī)學(xué)界又稱為“萬能細胞”。

干細胞存在于人體多種組織之中，包括骨髓、脂肪、牙髓、胎盤以及臍帶等。通俗說，干細胞就是人體內(nèi)部默默無聞的“細胞媽媽”。我們知道，人體每天大約有1．5億個紅細胞死亡，每分鐘有3萬個皮膚細胞死亡，干細胞需要不斷地分化新生細胞，為我們的身體正常運轉(zhuǎn)提供動力。

近幾年，干細胞療法成為了癌癥治療領(lǐng)域的研究熱點。這種新科技，不僅可以針對癌癥干細胞特點進行治療，還能通過干細胞輸入，精準(zhǔn)殺滅癌細胞，減緩癌癥進展�？梢哉f是一種值得重視的抗癌新策略。

與傳統(tǒng)治療方法不同，干細胞療法是一種新型的科技或者技術(shù)，其方法就是以正常、具有功能的細胞替換患病或者不正常的細胞，這種方法移植的是細胞而不是器官。

20年前，科學(xué)家從人體胚胎中分離出了干細胞，這些干細胞具有多能性。意思是如果給予正確的指導(dǎo)信號，它們可以被誘導(dǎo)分化為機體幾乎所有的細胞類型。這就給了人們治療各種難治性疾病新的希望。

當(dāng)前，干細胞療法在一些疾病治療方面見到了一些曙光，包括黃斑變性、糖尿病、帕金森綜合癥、皮膚嚴(yán)重?zé)齻�、脊髓受損、腎臟疾病等。

利用干細胞療法治療癌癥也在研究之中，但主要是通過研究癌癥干細胞的特點，來進行抗癌治療，這一點與輸入干細胞促進損傷組織修復(fù)有所不同。

腫瘤干細胞是唯一有產(chǎn)生新癌細胞能力的起源細胞，就類似于胚胎干細胞。研究人員對人類乳腺癌細胞的實驗分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤干細胞具有非常特殊的性質(zhì)，它們往往蘊含著巨大的能量并且可以迅速地增殖。這些干細胞可以逃避細胞死亡的自然過程。

目前，干細胞治療癌癥的思路包括免疫療法消滅癌細胞中的干細胞，這些方法包括通過體外培養(yǎng)、激活輔助性T細胞、殺死性T細胞、NKT細胞、γ／T細胞和樹突細胞，再輸?shù)桨┌Y患者身體之中。還有一個思路就是輸入干細胞治療癌癥。

在美國，臨床試驗網(wǎng)站目前注冊的間充質(zhì)干細胞（干細胞一種類型）治療癌癥的臨床試驗有23項，治療的癌癥包括卵巢癌、前列腺癌、頭頸癌、結(jié)直腸癌等等。

2．4 政策監(jiān)管

對于我國醫(yī)藥商業(yè)行業(yè)來說，其主管部門包括衛(wèi)生部、商務(wù)部、國家藥監(jiān)局、國家發(fā)改委及人力資源與社會保障部。其各自主管內(nèi)容見下表。

表 我國醫(yī)藥商業(yè)行業(yè)主管部門

資料來源：資產(chǎn)信息網(wǎng) 千際投行 前瞻產(chǎn)業(yè)研究院

醫(yī)藥商業(yè)相關(guān)制度主要有藥品經(jīng)營許可制度、藥品招標(biāo)采購與配送管理、藥品價格管理制度等。

表 醫(yī)藥商業(yè)主要管理制度

資料來源：資產(chǎn)信息網(wǎng) 千際投行 前瞻產(chǎn)業(yè)研究院

2018年4月23日，國務(wù)院關(guān)稅稅則委員會發(fā)布降低藥品進口關(guān)稅的公告，自2018年5月1日，中國將包括抗癌藥在內(nèi)的28種藥品的進口關(guān)稅由原來的3％－6％降至零。上述藥品以歐美日等跨國藥企的專利藥和原研藥為主，與國內(nèi)藥品市場形成互補，2017年累計進口額為171．79億美元。該關(guān)稅政策對國內(nèi)藥企的影響可能相對較小。

2018年7月10日，國家食藥監(jiān)總局發(fā)布《接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》，承認符合規(guī)定的境外完成的藥品臨床試驗數(shù)據(jù)、仿制藥生物等效性實驗數(shù)據(jù)和生物類似藥的境外臨床試驗數(shù)據(jù)，進口藥品審批提速。

目前，印度仿制藥在中國的市場份額較小，隨著進口藥審批提速，印度、歐美日等高端仿制藥或?qū)⒂咳胫袊�，或�(qū)χ袊�抗癌藥行業(yè)產(chǎn)生一定壓力。

關(guān)于醫(yī)保體系對抗癌藥的覆蓋，原研抗癌藥研發(fā)投入大、研發(fā)時間長，在專利保護期內(nèi)通常占有市場壟斷地位，具有較強的定價權(quán)。原研抗癌藥價通常較高，以康德樂大藥房的來那度胺價格為例，10mg每片866元、25mg 每片1101．99元。此外，抗癌藥為維持性藥物，需要較長時間服用。2018年上半年，中國城鎮(zhèn)居民人均可支配收入為3295元／月，居民藥物負擔(dān)水平較重。

2018年上半年，全國醫(yī)療衛(wèi)生與計劃生育支出9472億元，同比增長9．8％，增速下降10．28個百分點。其中，財政對基本醫(yī)療保險基金的補助、醫(yī)療救助支出分別為4362億元、208億元，同比增長13％、24．7％。因人口結(jié)構(gòu)和收入差異，各地醫(yī)�；�金呈現(xiàn)東部沿海城市結(jié)余較多，西北部老工業(yè)區(qū)壓力較大的格局。

2015年以來，國家進行了多輪藥品價格談判，進口藥品降價幅度較大，部分進口抗癌藥品以價換量的方式被納入醫(yī)保目錄，包括來那度胺、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗4個全球銷量較大、療效較好的抗癌藥物。

表 有關(guān)抗癌行業(yè)的規(guī)范性文件

資料來源：資產(chǎn)信息網(wǎng) 千際投行 iFinD